SILICIANO: caratterizzazione del reservoir, studi sulla cura

[Dora]

Dora però un conto è far notare i punti deboli (diciamo confutare quindi) un altro stroncare una determinata teoria. Io non ho capito se Siciliano crede sia impossibile a priori una eradicazione o se mostra solo i punti deboli che devono essere superati ,cioè se crede che questi ostacoli possano essere superati oppure no. In fondo un caso esistente di eradicazione, lo abbiamo .Lo so che è un caso del tutto particolare. Ma se si ricreassero tutte quelle condizioni che hanno portato all'eradicazione di brown?

Io non so quanto autorevole sia Siciliano rispetto ad altri colleghi, a quanto ho capito molto. Sapere che lui ritiene impossibile una eradicazione del virus(ammesso che questo sia il suo pensiero) sarebbe molto sconfortante ma potrebbe anche evitare di farci fare illusioni.

Alfaa, dai, non spaccare il capello in quattro: se una teoria ha dei punti deboli e uno scienziato li evidenzia, per esempio confutando delle ipotesi e proponendo delle alternative che spiegano meglio certi fenomeni, magari la teoria ne esce stroncata, ma al tempo stesso ne nasce una migliore.
Siliciano, per come lo posso giudicare io, è uno scienziato grandissimo, probabilmente il migliore in questo campo, non solo per la capacità di vedere la complessità dei problemi e la creatività con cui affronta certe sfide che altri non avrebbero neppure il coraggio di guardare da lontano, ma anche per l'onestà con cui critica le sue stesse teorie.
Ma non ha la verità in mano.
Non ce l'ha nessuno, la verità.
Ci sono però dei fatti che, allo stato attuale delle nostre conoscenze, possiamo ritenere abbastanza solidi. Uno di questi fatti è che Timothy Brown non ha avuto un rebound virale da dopo il primo trapianto e da molti anni non deve prendere antiretrovirali.
Questo fatto vuoi chiamarlo "eradicazione"? Sembra corretto. Quanto meno, è la cosa più simile all'eradicazione che ad oggi si sia vista.
Quindi possiamo dire che l'eradicazione dell'HIV non è impossibile.
Il fenomeno che definiamo "eradicazione dell'HIV" è logicamente possibile e lo è di fatto, perché sappiamo che si è verificato.
Ma sii onesto: vorresti passare l'inferno che ha passato Timothy per poter dire che hai eradicato l'HIV?
Non credi che anche raggiungere uno stato in cui restano pochissime tracce di virus da qualche parte dentro di te, ma per molti anni, magari anche per tutta la vita, non devi prendere antiretrovirali, non sei infettivo, non hai nessuna possibilità di infettare altri e in sostanza stai bene, potrebbe essere una buona soluzione?

[skydrake]

Io non ho capito se Siciliano crede sia impossibile a priori una eradicazione o se mostra solo i punti deboli .

Casomai mostra i punti deboli.

Se per essere definiti un grande ricercatore occorre smontare le ipotesi e le speranze allora Sililiciano se continua così diventerà uno dei più grandi ricercatori mai apparsi su questo pianeta. Ma giá è cosa positiva se le osservazioni sono puntuali e mirate nelle pecche degli studi, specie in un mondo dove la massima parte dei ricercatori si innamora di una teoria, di un'idea, di una molecola ed insiste imperterrita per 2, 5 o 10 anni senza rendersi conto di aver scommesso sul cavallo sbagliato (la sperimentazione medica è piena di delusioni). Inoltre non è sempre un foriero di brutte notizie. I suoi lavori hanno chiarito le idee sia a livello teorico (es. i meccanismi delle resistenze epigenetiche degli inibitori della proteasi) come permesso anche a livello pratico, ad esempio permettere agli infettivologi di oggi di fornirci le combinazioni antiretrovirali più opportune con le sue tabelle:
http://hivforum.info/forum/viewtopic.ph ... 37&p=14737

[Dora]

Quindi, anche nei cosidetti "Salto Patients" con la classica HAART si è verificata una diminuzione del DNA provirale molto consistente.
Di questo argomento si parla poco. L'esistenza di questa tipologia di HIV+ (che non sono casi rari) ha contribuito a dare una rinnovata speranza al mondo della ricerca di raggiungere prima una remissione e poi una cura funzionale.

definizione Salto Patients: "Salto" patients: these patients are treated a bit later compared to the Visconti cohort, when their CD4 count was above 350 cells/mm3 and their HIV-RNA viral load below 50 000 copies/mL. The follow-up of these patients showed the same capacity of control of the HIV infection for at least 2 years following treatment interruption.

Pazienti Salto ":. Questi pazienti sono trattati un po 'più tardi rispetto alla coorte Visconti, quando la loro conta di CD4 era al di sopra di 350 cellule / mm3 e la loro carica virale di HIV-RNA al di sotto di 50 000 copie / mL Il follow-up di questi pazienti ha mostrato la stessa capacità di controllo dell'infezione da HIV per almeno 2 anni dopo l'interruzione del trattamento.
(Infezione Cronica)

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01876862
http://www.inflammation2014.com/abstrac ... atlama.pdf (pag 33-34)

Non conoscevo questa coorte: sembrano il ramo cadetto della famiglia VISCONTI.
Chissà quante ce ne sono di persone che fanno sospensioni fai-da-te e poi mantengono un controllo (non tanto stretto quelle 400 copie!) della viremia per diversi mesi. Io ne ho conosciute direttamente e anche nei forum c'è spesso qualcuno che racconta storie analoghe.

Sai che cosa mi piace poco? Che il trial sia fermo a più di un anno fa - aperto, ma senza ancora reclutare i partecipanti.
Ma a parte questo, che uno dei fattori che influiscono sul controllo della viremia in assenza dei farmaci sia la dimensione del reservoir mi pare che ormai sia assodato. In fondo, è il razionale degli ormai molti protocolli che prevedono l'inizio della terapia il più precocemente possibile - una chance in più per il futuro.

[sun]

Tutte queste casistiche, Boston patientes, Coorte Visconti, Salto, e, altre di questo tipo evidenziano una enorme lacuna della ricerca che doveva essere colmata prima con molti finanziamenti,
creare una misura standardizzata del DNA provirale anche dal punto di vista qualitativo.
A chi non farebbe piacere sapere che dopo anni di terapia potrebbe interroperla per due anni (o un x di tempo) perchè il DNA provirale o quel DNA provirale è diminuito in modo consistente!

Su questa questione Siciliano, Sangamos, Lewin, Dadochova e tutti i ricercatori in prima linea sicuramente hanno le idee più chiare (questa cosa mi rassicura perchè sanno dove colpire, in questi anni di sconfitte si è anche sedimentata una conoscenza).

[Adam8]

Tutte queste casistiche, Boston patientes, Coorte Visconti, Salto, e, altre di questo tipo evidenziano una enorme lacuna della ricerca che doveva essere colmata prima con molti finanziamenti,
creare una misura standardizzata del DNA provirale anche dal punto di vista qualitativo.
A chi non farebbe piacere sapere che dopo anni di terapia potrebbe interroperla per due anni (o un x di tempo) perchè il DNA provirale o quel DNA provirale è diminuito in modo consistente!

Anche se non esiste un metodo standardizzato per misurare il dna integrato, perché non ce lo misurano comunque? Non si riuscirebbe a misurare una diminuzione o un aumento della dimensione del reservoir?

[alfaa]

Dora sono onesto : passerei di tutto pur di eradicarlo.Certo una cura funzionale mica mi farebbe schifo. Ma l'eradicazione, strappare dal tuo corpo questo infimo organismo,è la cosa che un s+ piu brama. Va bene ,in questo momento scrivo da ubriaco , quindi forse non sono razionale sono tornato ora a casa: Darei una gamba pur di ritornare sieronegativo. Solo un sieropositivo credo possa capire quello che sto scrivendo,sto scrivendo in lacrime ma questo riguarda altro,ora non sono in me... L'alcool ci fa dire quello che sta nel nostro profondo. Finito lo sfogo ,provo a dormire ora....


ps: lo so benissimo che l'eradicazione per ora è fantascienza ma da sobrio mi piace credere che potrà essere realtà prima dell'andropausa

[nordsud]

Facciamo questa ipotesi:

A) 1.000 cellule con hiv latente
B) 10.000 cellule con hiv latente
C) 100.000 cellule con hiv latente
D) 1.000.000 cellule con hiv latente
E) 10.000.000 cellule con hiv latente

Possiamo chiamare queste cellule RESERVOIRS

Se 1/100 di queste cellule ricomincia a produrre virioni, che ci siano 1.000 o 10.000.000 sono sempre quanto basta per far rilevare la viremia IN POCO TEMPO.. in quanto un solo virione libero può infettare un cd4 che comincia a produrne migliaia in poche ore e così via scatenando a catena il ciclo mortale dell'HIV..


Certamente la dimensione dei reservoirs è importante ma considerando che da una cellula possono uscire migliaia di virioni, diventa irrilevante la differenza tra 100 cellule che cominciano a gemmare virioni o 1000..

[rospino]

Queste affermazioni sulle mutazioni nelle cellule quiescienti non mi sorprendono affatto. Però non significa che l'approccio "shock and kill" non possa comunque avere successo se è basato su farmaci mai utilizzati in precedenza dal soggetto. Non riesco a capire, infatti, dalle informazioni disponibli, se nel caso dei "provirus non indotti e intatti resistenti a qualche farmaco", le mutazioni siano sempre strettamente correlate ai farmaci già assunti, oppure no.
Altra considerazione: alla luce di quanto presentato da Siliciano, non sarebbe quindi opportuno evitare il più possibile cambi di terapia, proprio per sviluppare il minor numero possibile di mutazioni nelle cellule quiescienti e quindi avere a disposizione più opzioni terapeutiche, nel caso in cui in futuro l'approccio "shock and kill" diventi realtà?

[Dora]

Però non significa che l'approccio "shock and kill" non possa comunque avere successo se è basato su farmaci mai utilizzati in precedenza dal soggetto.

Per come l'ho inteso io, in questo caso il problema non viene dai farmaci anti-latenza, il problema viene dagli antiretrovirali che devono funzionare bene nel momento in cui poco o tanto virus del reservoir viene riattivato. E se quel virus porta delle mutazioni resistenti agli antiretrovirali c'è rischio che la ART non lo spazzi via tutto e che si selezioni un virus resistente, con conseguente fallimento della ART e - che è peggio - del tentativo di svuotare il reservoir, perché quello che svuoti riattivando con i farmaci antilatenza subito si riempie del virus che entra in latenza arrivando dai nuovi cicli di infezione.

Non riesco a capire, infatti, dalle informazioni disponibli, se nel caso dei "provirus non indotti e intatti resistenti a qualche farmaco", le mutazioni siano sempre strettamente correlate ai farmaci già assunti, oppure no.

Si sa che da una scarsa aderenza alla terapia, con una conseguente non perfetta soppressione della replicazione virale, possono svilupparsi delle mutazioni che rendono l'HIV resistente a uno o più farmaci fra quelli che vengono presi. Ma le mutazioni possono generarsi in modo casuale in chi non prende farmaci, oppure possono essere ereditate delle resistenze già al momento in cui si contrae l'infezione.
Quando ho raccontato questo nuovo lavoro di Siliciano non sono entrata nei dettagli, ma fra gli 8 soggetti studiati viene riportato il caso di una persona che non aveva mai preso inibitori delle proteasi e che nel virus indotto si è scoperto che aveva 4 mutazioni minori che lo rendevano resistente ai PI, mentre 3 di queste stesse mutazioni le aveva nel virus non indotto difettivo. Oppure c'è il caso di un paziente che era anche lui naive ai PI e aveva 4 mutazioni minori sia nel virus indotto, sia in quello intatto non indotto.

Altra considerazione: alla luce di quanto presentato da Siliciano, non sarebbe quindi opportuno evitare il più possibile cambi di terapia, proprio per sviluppare il minor numero possibile di mutazioni nelle cellule quiescienti e quindi avere a disposizione più opzioni terapeutiche, nel caso in cui in futuro l'approccio "shock and kill" diventi realtà?

Non sono in grado di risponderti, mi spiace, sia perché troppo della questione delle resistenze ancora non l'ho ben chiaro, sia perché per capire bene questo lavoro di Siliciano ho bisogno di un articolo che spieghi e racconti di più di un abstract. Di solito le cose vanno così: una ricerca viene anticipata durante un congresso e poi, o più o meno contestualmente, oppure di lì a qualche mese, esce l'articolo. Quindi non credo che ci vorrà molto prima di poter approfondire la questione.

[rospino]

Grazie Dora, ora il discorso mi è molto più chiaro.