AAV8-VRC07: dal "Macaco di Miami" al trial su esseri umani

[Dora]

Trial clinico: VRC 603: A Phase I Dose-Escalation Study of the Safety of AAV8-VRC07 (VRC-HIVAAV070-00-GT) Recombinant AAV Vector Expressing VRC07 HIV-1 Neutralizing Antibody in Antiretroviral -Treated, HIV-1 Infected Adults With Controlled Viremia

Astract al vCROI 2021:

[Dora]

Pubblicato ieri su Nature Medicine: Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1, dose-escalation trial

L'articolo è dietro paywall, quindi questa citazione è dal comunicato stampa del Ragon Institute:

[...]
The phase I clinical trial enrolled eight adults with HIV who were on stable antiretroviral therapy for at least three months. Investigators found that intramuscular injection of AAV8-VRC07 was safe and well tolerated. All eight individuals produced measurable amounts of VRC07 in the blood, with maximal VRC07 concentrations in three individuals. In six individuals, these amounts remained stable and near maximal concentration for up to three years of follow-up. (The trial is ongoing, and some participants have not been followed as long as others.) Three of the eight participants showed signs of an anti-drug antibody response directed against a portion of VRC07, and this response appeared to decrease the production of VRC07 in two of the participants. [sempre il solito problema con questi bNAbs ...]

“This work represents the first successful AAV-based production of a monoclonal antibody of any kind in people,” says co-author Alejandro B. Balazs, PhD, who created the vector used in the trial and is a principal investigator at the Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, where his laboratory is continuing to develop this technology. “It’s also the first time we’ve had an approach capable of yielding broadly neutralizing antibodies against HIV in humans,” he says.

Balazs notes that the results have wide-ranging clinical implications for potentially preventing or treating HIV and other infections. “The findings prove that the platform we designed is capable of producing long-lived expression of an antibody from a single injection. Given our ability to encode any desired antibody into these vectors, we may be able to produce effective preventive treatments against a wide range of infectious diseases from malaria to COVID-19,” he says. “This technology also has the potential to be applied to the delivery of other biologic drugs to treat a wide range of conditions from autoimmunity to cancer.”
[...]

[Blast]

L'ho letto tutto l'articolo, che ha confermato i miei dubbi su questo approccio che utilizza gli AAV. Alla fine la maggior parte delle persone reclutate sono state escluse perchè avevano già anticorpi diretti contro il capside virale, il che non pone di sicuro questo approccio come promettente a livello clinico. Inoltre l'AAV8 è un sierotipo epatotrofico, il che potrebbe porre limiti nel suo utilizzo per i possibili effetti sul fegato (che per carità, gli autori dicono che sono diminuiti con l'iniezione intramuscolare rispetto all'intravenosa, ma si sa che la statistica su 8 casi lascia un po' il tempo che trova).
Inoltre credo che l'incapacità di stimolare la produzione di IgA locali, non ponga l'approccio "a vaccino" come preventivo dell'hiv, ma piuttosto come terapeutico/di mantenimento per chi l'hiv ce l'ha già (e infatti tutti gli arruolati del trial erano HIV+ e rimasti sotto terapia ARV per tutta la durata del trial). Forse in questo caso la tecnologia ad mRNA potrebbe aiutare, ma anche lì, dubito possa prevenire infezione fin quando non capiremo come far produrre IgA locali negli specifici distretti corporei.