CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Dora » mercoledì 15 marzo 2017, 21:49

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CD32a: UN MARKER PER DISTINGUERE I CD4 DEL RESERVOIR CHE OSPITANO PROVIRUS CAPACE DI REPLICAZIONE


È uscito oggi su Nature CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses - un lavoro di Monsef Benkirane e colleghi dell'Università di Montpellier, in cui i ricercatori francesi raccontano la scoperta di un marker di superficie dei CD4 - la proteina CD32a - che sembra sia presente solo sulle cellule latentemente infette.

Per trovare possibili marker Benkirane e colleghi prima hanno sviluppato un modello in vitro infettando dei CD4 quiescenti con HIV. La loro ipotesi era che le cellule latentemente infette non stimolate possano presentare una sorta di firma genetica che le distingue dalle cellule non infette.

I ricercatori hanno dunque analizzato i geni che erano indotti nelle cellule infette, ma non in quelle non infette: 16 di questi geni codificavano dei marker di superficie cellulare.
Fra quei 16, hanno osservato che nelle cellule infette era indotta specificamente l'espressione di un recettore FC dell'immunoglobulina G, appunto il CD32a.

Il passo successivo è stato quello di prelevare i CD4 a 12 persone con infezione da HIV controllata mediante ART e di vedere se il CD32a permetteva di individuare le cellule che costituiscono il reservoir.
E in effetti quel che si è visto è che le cellule CD32a+ - che erano lo 0,012% del totale dei CD4 - contenevano fino a 1000 volte i livelli di DNA virale rispetto ai CD4 che non esprimevano il marker (CD32a-).

Un passo ancora successivo è stato quello di indagare se i CD4 CD32a+ contenevano provirus capace di replicarsi. Mediante qVOA (quantitative viral outgrowth assay), e calcolando le unità infettive per milione di cellule, si è visto che i CD4 che esprimevano il CD32a contenevano fino a 3000 volte HIV capace di replicazione rispetto ai CD4 che non esprimevano quel marker.

Quando tutti i CD4 CD32a+ fra quelli prelevati a 3 pazienti sono stati distrutti mediante un anticorpo anti-CD32a, anche se è stato possibile ancora trovare del virus, la sua crescita e diffusione sono state di molto ritardate.

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La conclusione è stata quindi che i CD4 che esprimono il CD32a danno un grande contributo al serbatoio di CD4 infetti che contengono provirus che possono essere indotti e sono capaci di replicazione.
Questi esperimenti - scrivono gli autori - "dimostrano che il CD32a soddisfa i criteri necessari di un biomarker dei CD4 persistentemente infettati da HIV".

Gli autori ammettono che il reservoir latente non si compone soltanto di CD4 CD32a+, perché il VOA ha dimostrato che, seppur più lentamente e in quantità molto più basse, anche altri CD4 contengono del virus latente. Però ritengono che il grosso del reservoir dei CD4 sia proprio quello individuato da questo marker.

È solo un inizio e di cose da capire ce ne sono ancora tante - anzitutto se sia possibile distruggere queste cellule e soltanto queste in modo sicuro, ma anche se siano rilevanti come reservoir nei tessuti quanto sembrano esserlo nel sangue e se sia sufficiente distruggere i CD4 CD32a+ per arrivare a un'eradicazione del virus.
Espressi tutti i caveat del caso, però, mi pare che questo lavoro offra una grande speranza, oltre naturalmente a una nuova via di ricerca molto interessante.



Rob_Rob
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Rob_Rob » giovedì 16 marzo 2017, 4:51

Grazie Dora. Veramente che bella notizia. Sembra un bel passo in avanti, Questo marker sarebbe in grado di individuare il 50% dei reservoirs
Chissa' magari un giorno questo forum sarà chiuso perché saremmo tutti hiv free anche latentamente.
Lo teniamo in vita ma gli cambiamo nome...... proposte sul nome? :lol: :lol:



Hope!
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Hope! » giovedì 16 marzo 2017, 7:35

Ottima notizia. Grazie dora :)
Ottimo che gia sembra si riesca a stanare le riserve che sono il cuore dell'hiv. Nel caso rob come esce qualcosa per eliminarlo ho pensato, vedendo il servizio delle iene, che dovremo sicuramente fare un viaggio in india. :mrgreen:



rospino
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da rospino » giovedì 16 marzo 2017, 7:45

Che bella notizia!


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La verità non esiste e la vita come la immaginiamo di solito è una rete arbitraria e artificiale di illusioni da cui ci lasciamo circondare.

Dora
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Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Dora » giovedì 16 marzo 2017, 8:07

Rob_Rob ha scritto:Chissa' magari un giorno questo forum sarà chiuso perché saremmo tutti hiv free anche latentamente.
Lo teniamo in vita ma gli cambiamo nome...... proposte sul nome? :lol: :lol:
Fate pure con calma, il tempo per pensare al nuovo nome non vi mancherà. Immagine
rospino ha scritto:Che bella notizia!
Vero? ImmagineImmagine


LE PRIME REAZIONI ALLA SCOPERTA DEL CD32a

Il post di ieri sera era per dare subito la buona notizia e lasciar parlare gli autori dello studio.
Quello di oggi è per riportare alcune riflessioni di altri scienziati.
Nature ha (giustamente) deciso di dare grande rilevanza all'articolo di Benkirane e colleghi e l'ha fatto accompagnare da ben due commenti:



Richman, che definisce "un enorme passo avanti" il lavoro francese, addirittura un lavoro "potenzialmente seminale", ne mette in evidenza limiti e potenzialità:

  • - Le cellule del modello di latenza usato in questo studio erano in stato quiescente, cioè non erano attivate né proliferanti come sono in genere i CD4 nel momento in cui sono infetti e trasmettono il virus. Dal momento che una questione rimasta finora aperta è se la latenza derivi da cellule quiescenti che vengono infettate o - come pensa la maggior parte degli scienziati - da cellule attivate che sopravvivono alla replicazione del virus al loro interno e passano a uno stato di quiescenza, dalla ricerca di Benkirane e colleghi si potrà cercare di dare una risposta a questa domanda.

    - Il marker individuato in questo studio, CD32a, è un recettore per un frammento degli anticorpi IgG chiamato FC e, come altri recettori di FC, è espresso sulla superficie delle cellule dendritiche e dei macrofagi: queste cellule internalizzano il recettore FC e gli specifici antigeni che si associano con le IgG e così presentano gli antigeni ai linfociti. Questo scatena la risposta immune esattamente contro le cellule che esprimono quello specifico antigene.
    Benkirane e colleghi hanno dimostrato che il CD32a è espresso anche su circa la metà dei CD4 latentemente infetti, ma non su quelli non infetti o su quelli con infezione attiva. Esiste un anticorpo che si lega al CD32a e i ricercatori l'hanno usato per separare le cellule che esprimono il marker da quelle che non lo esprimono. Avere trovato un marker che permette di individuare in modo così chiaro i CD4 latentemente infetti permetterà di fare enormi passi avanti nella comprensione della latenza, perché non ci sarà più bisogno di andare alla cieca a cercare quell'1 cellula latentemente infetta su 1 milione di altre - Richman usa la scontata metafora dell'ago nel pagliaio:

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    - Un altro aiuto importante che potrà venire dal CD32a sarà nella misurazione del successo delle sostanze anti-latenza: si potranno infatti isolare in vitro i CD4 che sono positivi al CD32a e così raggiungere concentrazioni di cellule latentemente infette fino a 1000 volte più grandi contro le quali scatenare l'azione dei farmaci anti-latenza. Si dovranno però estrarre maggiori quantità di sangue dai pazienti, almeno 100 ml.

    - Come abbiamo visto, i ricercatori francesi ritengono che il marker da loro scoperto potrebbe essere usato come base per qualche strategia di eliminazione del reservoir. Però Richman nota che resterebbe sempre l'altra metà del reservoir, quella che non porta sulla superficie il CD32a. Inoltre, scatenare in vivo un anticorpo anti-CD32a renderebbe vulnerabili tutte le cellule che presentano quella proteina sulla superficie, anche cellule che con il reservoir latente di HIV non hanno nulla a che fare: valutare la potenzialità del danno sarà la base per poter immaginare un qualsiasi uso clinico di questa scoperta.

    - C'è poi la questione già segnalata ieri: i CD4 che circolano nel sangue sono solo il 2% dei CD4 totali - il CD32a è un buon marker per riconoscere i CD4 latentemente infetti che si trovano nei tessuti, nei linfonodi, etc? Magari altri marker fra quelli analizzati da Benkirane e colleghi funzionano meglio nelle cellule dei tessuti. Bisognerà indagare.

    - Un'altra cosa da capire è se la presenza del CD32a vari fra i differenti sottinsiemi di CD4 latentemente infetti. Così come resta da capire se questo marker sia espresso da linfociti diversi da quelli latentemente infetti.

    - L'anticorpo anti-CD32a che è stato usato in questa ricerca non funziona nelle scimmie, quindi bisognerà trovarne uno che funzioni se si vorrà usare questo modello animale.


Mi stupisce un po' che Richman non abbia minimamente accennato al fatto che i provirus trovati dentro le cellule che esprimevano il CD32a fossero tutti (o quasi) provirus inducibili e capaci di replicazione. A me questa è sembrata una cosa molto importante, dal momento che una gran parte del reservoir è piena di DNA provirale troppo mutato o danneggiato per trasformarsi in virus. Questo può certo fare dei danni a livello di attivazione e infiammazione, ma il vero reservoir da distruggere mi pare sia proprio quello identificato dal marker scoperto da Benkirane et al.
Ieri Uffa, dopo aver fatto tanti saltelli di gioia, mi ha detto: bisogna che qualcuno faccia tacere subito Siliciano!
E sì, capisco il suo desiderio che nulla venga a turbare la buona notizia. Ma io invece spero che Siliciano intervenga su questi provirus inducibili, perché nessuno più di lui ha contribuito alla caratterizzazione del reservoir in questi anni e lui è la persona più adatta a esprimere una valutazione sull'importanza di questo lavoro.


Nel suo articolo su Nature News & Comment, Amy Maxmen ha raccolto le reazioni di Steven Deeks e di Anthony Fauci, che vi riporto direttamente qui:

  • Steven Deeks, a virologist at the University of California, San Francisco, hopes that the new protein target, or biomarker, accelerates research on a cure, in the same way that tests to measure the amount of virus in a sample helped to develop antiretroviral therapy in the late 1990s.

    The next steps will be to replicate the findings by screening blood from patients of different genders, ethnicities, ages and stages of the disease, says Tony Fauci, director of the US National Insitute of Allergies and Infectious Disease in Bethesda, Maryland. Scientists will also test tissues that HIV usually infects, including the gut and lymph nodes. The ultimate goal, if CD32a turns out to be a reliable marker, is to use it to target drugs to the latent cells.

    For now, Fauci is excited but cautious about the potential of CD23a. His hesitancy comes from two decades of research searching for a cure that has proved elusive. “I really hope this is correct,” he says. “The fact that this work has been done by such competent investigators, and the data looks good, makes me optimistic.”



Un'ultima nota.
Nel comunicato stampa rilasciato ieri dal CNRS, ho letto una frase che mi ha fatto pensare che le ferite di 30 anni fa, quelle della disputa fra Francia e Stati Uniti sui brevetti dei test, siano ancora aperte, nonostante il Nobel abbia premiato Montagnier e Barré Sinoussi e penalizzato Gallo:

  • A patent owned by the CNRS has been filed for the diagnostic and therapeutic use of the identified marker.


La Francia, questa volta, non ha intenzione di farsi mettere i piedi in testa.



Dora
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Dora » giovedì 16 marzo 2017, 9:30

Qualcuno ricorda la ricerca di Fabio Romerio del 2012?
Anche lui cercava marker delle cellule latentemente infette e, analizzando il trascrittoma, individuò nel CD2 una proteina espressa a livelli particolarmente alti sui CD4 quiescenti latentemente infetti. Poi, però, la cosa mi pare si sia fermata lì.
Se volete rinfrescarvi le idee, il thread è questo:



Blast
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Blast » giovedì 16 marzo 2017, 21:31

8-)


CIAO GIOIE

Gabriel81
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Gabriel81 » giovedì 16 marzo 2017, 22:34

Se potessi farei da cavia umana anche per questo :D bellissima notizia!


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

uffa2
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da uffa2 » giovedì 16 marzo 2017, 22:53

Dora ha scritto:Ieri Uffa, dopo aver fatto tanti saltelli di gioia, mi ha detto: bisogna che qualcuno faccia tacere subito Siliciano!
E sì, capisco il suo desiderio che nulla venga a turbare la buona notizia. Ma io invece spero che Siliciano intervenga su questi provirus inducibili, perché nessuno più di lui ha contribuito alla caratterizzazione del reservoir in questi anni e lui è la persona più adatta a esprimere una valutazione sull'importanza di questo lavoro.
Se Siliciano apre bocca a sproposito, vengo a picchiarti a casa :x


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Mr_T
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Re: CD32a: scoperto un marker dei CD4 latentemente infetti?

Messaggio da Mr_T » venerdì 17 marzo 2017, 11:18

mannaggia la miseria lo staneremo sto cornuto di hiv, prima o poi, ma lo staneremo. W la ricerca!



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