Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta
Inviato: sabato 18 febbraio 2017, 8:04
Studio BCN01 - Vaccino MVA.HIVconsv + ART in fase acuta
Riprendo un post scritto a fine 2015 nel thread dedicato al RIVER TRIAL in cui davo qualche dettaglio sullo studio spagnolo BCN01, perché vi si spiega il tipo di vaccino terapeutico usato in questo studio, che prevede anche la somministrazione dell'HDACi romidepsina a persone che hanno iniziato la ART precocemente.
Segue l'aggiornamento presentato al CROI 2017.
In 22 persone (il 92% dei partecipanti) il vaccino, che si era visto sicuro e ben tollerato, aveva indotto delle risposte dei CD8 e queste risposte si erano dirette contro regioni altamente conservate di HIV. Non si era invece visto un impatto sul decadimento del reservoir.
Poiché era la prima volta che si vedeva un vaccino modificare le risposte CTL in modo da dirigerle proprio dove servono, secondo i ricercatori questo offriva il razionale per testare il vaccino in uno studio di kick and kill - che è quanto hanno fatto, usando la romidepsina come kick (invece gli inglesi del RIVER trial stanno usando il vorinostat).
Riprendo un post scritto a fine 2015 nel thread dedicato al RIVER TRIAL in cui davo qualche dettaglio sullo studio spagnolo BCN01, perché vi si spiega il tipo di vaccino terapeutico usato in questo studio, che prevede anche la somministrazione dell'HDACi romidepsina a persone che hanno iniziato la ART precocemente.
Segue l'aggiornamento presentato al CROI 2017.
Al CROI dell'anno scorso, i ricercatori del BCN01 Study Group hanno presentato un lavoro - Shaping CTL Immunodominance With Conserved HIV Vaccines After Early Treatment (BCN01) - in cui anticipavano i risultati dello studio di fase I, che doveva valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'impatto sul reservoir del vaccino combinato ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv su 24 persone che avevano iniziato la ART entro 6 mesi dall'infezione e entro una settimana dalla diagnosi, seguendo un regime di TDF/FTC/RAL e dopo 8 o 24 settimane avevano ricevuto il vaccino. C'era anche un braccio di controllo di altri 24 volontari.Dora ha scritto:Al workshop sui reservoir di Miami è stata portata qualche informazione sul vaccino terapeutico ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv, che verrà dato in combinazione con ART e vorinostat a persone con infezione recente.Dora ha scritto:Ci sarà un vaccino terapeutico [nel RIVER Trial] – ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv – del quale loro stessi, insieme agli spagnoli dell’IrsiCaixa, stanno studiando sicurezza e immunogenicità in persone con infezione recente, in un trial di fase I che risulta ancora in corso (Safety and Immunogenicity of ChAdV63.HIVconsv and MVA.HIVconsv Candidate HIV-1 Vaccines in Recently HIV-1 Infected Individuals), e che si basa sul “prime-boost”, constando di due fasi: una prima fase di immunizzazione con ChAdV63.HIVconsv, seguita da un richiamo con MVA.HIVconsv.
Questo vaccino terapeutico utilizza come vettori due virus non in grado di replicarsi: un adenovirus attenuato degli scimpanzé (l’AdV63) e un virus Ankara modificato (l’MVA). E in questi inserisce il gene HIVconsv, costruito assemblando in una proteina chimera le 14 regioni meglio conservate del proteoma dell’HIV-1.
Un particolare che non si può non notare: l’efficacia di questo candidato vaccino terapeutico è ignota, letteralmente non è ancora stata né studiata, né dimostrata e ci vorrà almeno una fase II fatta bene perché si possa sostenere che questo vaccino “funziona”.
Altro piccolissimo particolare: i dati su sicurezza e immunogenicità non sono ancora stati pubblicati.
Nell'abstract 9.3 HIV conserved region vaccine in early cART-treated subjects (BCN01): impact on immunogenicity and the latent reservoir, gli spagnoli del BCN01 Study Group (che fa riferimento al trial NCT01712425) anticipano i primi risultati del trial sul vaccino.
L’idea era quella di stimolare una prima reazione immune usando un adenovirus degli scimpanzé incapace di replicarsi per evitare reazioni come quelle che si sono viste usando come vettore l’Ad5 umano che, invece di impedirle, ha portato a un aumento delle infezioni (vedere vaccino Merck + vaccino NIAID). A questo è stato aggiunto un immunogeno – l’HIVconsv – che codificava le 14 regioni più conservate delle proteine Gag, Pol, Vif e Env di diversi ceppi di HIV-1. Poi è stato fatto un richiamo con lo stesso immunogeno ma cambiando vettore, con un virus Ankara modificato.
Per noi che siamo abituati ai passi da lumaca del Grande Vaccino Italiano può sembrare fantascienza, ma in questo trial sono stati valutati insieme sia la sicurezza e l’immunogenicità dei due vaccini, sia il loro effetto sul reservoir di HIV e sulla riattivazione del virus nei partecipanti che, lo ricordo, erano persone che avevano iniziato la ART (tenofovir, emtricitabina e raltegravir) durante una fase precoce dell’infezione (meno di 6 mesi dal contagio).
Il trial era comunque di fase I, non randomizzato e si è svolto su poche persone – 48, di cui 24 sono state vaccinate (12 hanno ricevuto la seconda parte del vaccino 8 settimane dopo la prima, 12 l’hanno ricevuta 24 settimane dopo) e 24 sono state usate come controlli per confrontare il decadimento del reservoir durante il primo anno di ART precoce.
- 1. Il vaccino si è confermato sicuro e immunogenico in tutte le persone vaccinate.
2. I livelli e il decadimento del reservoir di DNA provirale non sono risultati associati con l’immunogenicità indotta dal vaccino e sono stati simili a quelli delle persone non vaccinate.
3. Non si è vista riattivazione del virus durante le vaccinazioni.
4. In sostanza, quello che questo vaccino terapeutico è riuscito a fare è stato di reindirizzare la risposta immune verso regioni altamente conservate del virus, senza con questo indurre una riattivazione del virus latente o avere un impatto sulle dimensioni del reservoir.
È però la prima volta che si vede un vaccino terapeutico riuscire a modificare il pattern di immunodominanza delle reazioni CTL. In modo “naturale”, queste si dirigono verso regioni non specifiche del virus e questo è quel che le rende inefficaci. Invece il vaccino le ha indirizzate verso regioni di HIV-1 che si mantengono conservate fra una variante virale e l’altra, quindi i ricercatori ne hanno tratto la speranza che – usando il vaccino insieme a qualche strategia anti-latenza – si riesca a facilitare la distruzione del reservoir mediata dai CD8.
Dall’abstract questo è tutto quello che sono riuscita a capire e senza vedere dei numeri rimane tutto piuttosto vago. Però mi pare un risultato molto interessante, tenendo conto che quello dell’immunodominanza degli epitopi è il vero grande problema che i vaccini terapeutici ancora non sono riusciti a risolvere (vedere il post ”CONOSCI IL TUO NEMICO”. “EVITA CIÒ CHE È FORTE E COLPISCI CIÒ CHE È DEBOLE” nel thread dedicato a Siliciano).
In 22 persone (il 92% dei partecipanti) il vaccino, che si era visto sicuro e ben tollerato, aveva indotto delle risposte dei CD8 e queste risposte si erano dirette contro regioni altamente conservate di HIV. Non si era invece visto un impatto sul decadimento del reservoir.
Poiché era la prima volta che si vedeva un vaccino modificare le risposte CTL in modo da dirigerle proprio dove servono, secondo i ricercatori questo offriva il razionale per testare il vaccino in uno studio di kick and kill - che è quanto hanno fatto, usando la romidepsina come kick (invece gli inglesi del RIVER trial stanno usando il vorinostat).