Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta

[Dora]

Studio BCN01 - Vaccino MVA.HIVconsv + ART in fase acuta

Riprendo un post scritto a fine 2015 nel thread dedicato al RIVER TRIAL in cui davo qualche dettaglio sullo studio spagnolo BCN01, perché vi si spiega il tipo di vaccino terapeutico usato in questo studio, che prevede anche la somministrazione dell'HDACi romidepsina a persone che hanno iniziato la ART precocemente.
Segue l'aggiornamento presentato al CROI 2017.

Ci sarà un vaccino terapeutico [nel RIVER Trial] – ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv – del quale loro stessi, insieme agli spagnoli dell’IrsiCaixa, stanno studiando sicurezza e immunogenicità in persone con infezione recente, in un trial di fase I che risulta ancora in corso (Safety and Immunogenicity of ChAdV63.HIVconsv and MVA.HIVconsv Candidate HIV-1 Vaccines in Recently HIV-1 Infected Individuals), e che si basa sul “prime-boost”, constando di due fasi: una prima fase di immunizzazione con ChAdV63.HIVconsv, seguita da un richiamo con MVA.HIVconsv.
Questo vaccino terapeutico utilizza come vettori due virus non in grado di replicarsi: un adenovirus attenuato degli scimpanzé (l’AdV63) e un virus Ankara modificato (l’MVA). E in questi inserisce il gene HIVconsv, costruito assemblando in una proteina chimera le 14 regioni meglio conservate del proteoma dell’HIV-1.

Un particolare che non si può non notare: l’efficacia di questo candidato vaccino terapeutico è ignota, letteralmente non è ancora stata né studiata, né dimostrata e ci vorrà almeno una fase II fatta bene perché si possa sostenere che questo vaccino “funziona”.
Altro piccolissimo particolare: i dati su sicurezza e immunogenicità non sono ancora stati pubblicati.

Al workshop sui reservoir di Miami è stata portata qualche informazione sul vaccino terapeutico ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv, che verrà dato in combinazione con ART e vorinostat a persone con infezione recente.

Nell'abstract 9.3 HIV conserved region vaccine in early cART-treated subjects (BCN01): impact on immunogenicity and the latent reservoir, gli spagnoli del BCN01 Study Group (che fa riferimento al trial NCT01712425) anticipano i primi risultati del trial sul vaccino.

L’idea era quella di stimolare una prima reazione immune usando un adenovirus degli scimpanzé incapace di replicarsi per evitare reazioni come quelle che si sono viste usando come vettore l’Ad5 umano che, invece di impedirle, ha portato a un aumento delle infezioni (vedere vaccino Merck + vaccino NIAID). A questo è stato aggiunto un immunogeno – l’HIVconsv – che codificava le 14 regioni più conservate delle proteine Gag, Pol, Vif e Env di diversi ceppi di HIV-1. Poi è stato fatto un richiamo con lo stesso immunogeno ma cambiando vettore, con un virus Ankara modificato.

Per noi che siamo abituati ai passi da lumaca del Grande Vaccino Italiano può sembrare fantascienza, ma in questo trial sono stati valutati insieme sia la sicurezza e l’immunogenicità dei due vaccini, sia il loro effetto sul reservoir di HIV e sulla riattivazione del virus nei partecipanti che, lo ricordo, erano persone che avevano iniziato la ART (tenofovir, emtricitabina e raltegravir) durante una fase precoce dell’infezione (meno di 6 mesi dal contagio).

Il trial era comunque di fase I, non randomizzato e si è svolto su poche persone – 48, di cui 24 sono state vaccinate (12 hanno ricevuto la seconda parte del vaccino 8 settimane dopo la prima, 12 l’hanno ricevuta 24 settimane dopo) e 24 sono state usate come controlli per confrontare il decadimento del reservoir durante il primo anno di ART precoce.

• 1. Il vaccino si è confermato sicuro e immunogenico in tutte le persone vaccinate.
  
  2. I livelli e il decadimento del reservoir di DNA provirale non sono risultati associati con l’immunogenicità indotta dal vaccino e sono stati simili a quelli delle persone non vaccinate.
  
  3. Non si è vista riattivazione del virus durante le vaccinazioni.
  
  4. In sostanza, quello che questo vaccino terapeutico è riuscito a fare è stato di reindirizzare la risposta immune verso regioni altamente conservate del virus, senza con questo indurre una riattivazione del virus latente o avere un impatto sulle dimensioni del reservoir.
  È però la prima volta che si vede un vaccino terapeutico riuscire a modificare il pattern di immunodominanza delle reazioni CTL. In modo “naturale”, queste si dirigono verso regioni non specifiche del virus e questo è quel che le rende inefficaci. Invece il vaccino le ha indirizzate verso regioni di HIV-1 che si mantengono conservate fra una variante virale e l’altra, quindi i ricercatori ne hanno tratto la speranza che – usando il vaccino insieme a qualche strategia anti-latenza – si riesca a facilitare la distruzione del reservoir mediata dai CD8.

Dall’abstract questo è tutto quello che sono riuscita a capire e senza vedere dei numeri rimane tutto piuttosto vago. Però mi pare un risultato molto interessante, tenendo conto che quello dell’immunodominanza degli epitopi è il vero grande problema che i vaccini terapeutici ancora non sono riusciti a risolvere (vedere il post ”CONOSCI IL TUO NEMICO”. “EVITA CIÒ CHE È FORTE E COLPISCI CIÒ CHE È DEBOLE” nel thread dedicato a Siliciano).

Al CROI dell'anno scorso, i ricercatori del BCN01 Study Group hanno presentato un lavoro - Shaping CTL Immunodominance With Conserved HIV Vaccines After Early Treatment (BCN01) - in cui anticipavano i risultati dello studio di fase I, che doveva valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'impatto sul reservoir del vaccino combinato ChAdV63.HIVconsv + MVA.HIVconsv su 24 persone che avevano iniziato la ART entro 6 mesi dall'infezione e entro una settimana dalla diagnosi, seguendo un regime di TDF/FTC/RAL e dopo 8 o 24 settimane avevano ricevuto il vaccino. C'era anche un braccio di controllo di altri 24 volontari.

In 22 persone (il 92% dei partecipanti) il vaccino, che si era visto sicuro e ben tollerato, aveva indotto delle risposte dei CD8 e queste risposte si erano dirette contro regioni altamente conservate di HIV. Non si era invece visto un impatto sul decadimento del reservoir.
Poiché era la prima volta che si vedeva un vaccino modificare le risposte CTL in modo da dirigerle proprio dove servono, secondo i ricercatori questo offriva il razionale per testare il vaccino in uno studio di kick and kill - che è quanto hanno fatto, usando la romidepsina come kick (invece gli inglesi del RIVER trial stanno usando il vorinostat).

[Dora]

#CROI2017: Studio BCN02-Romi - Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta


Al CROI di quest'anno è stata presentata la continuazione dello studio sul vaccino MVA.HIVconsv in persone la cui infezione da HIV è stata trattata in fase acuta, ma questa volta al vaccino terapeutico è stata aggiunta la romidepsina. Il trial si chiama BCN02-Romi ed è stato raccontato al congresso da Beatriz Mothe, IrsiCaixa-HIVACAT, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona.


VIRAL CONTROL INDUCED BY HIVCONSV VACCINES & ROMIDEPSIN IN EARLY TREATED INDIVIDUALS

Beatriz Mothe racconta che i partecipanti a questo nuovo studio sono stati gli stessi del precedente: avevano in media 40 anni, avevano tutti iniziato la ART a circa 3 mesi dal momento dell'infezione (e non più tardi di 5,5 mesi), erano in terapia con regimi contenenti inibitori dell'integrasi da più di 3 e meno di 4 anni e avevano una eccellente situazione immunitaria (con una media di 728 CD4 e un minimo di 416).



15 di loro - 14 uomini e 1 donna - hanno ricevuto altri due richiami del vaccino a distanza di 9 settimane. Nel mezzo, alle settimane 3, 4 e 5, hanno ricevuto tre infusioni di romidepsina, che fra gli HDACi già sperimentati in studi clinici come sostanze anti-latenza si è visto essere il più potente.
Il DNA provirale è stato misurato alle settimane 0, 3-5 mentre prendevano la romidepsina, e 9. I CD8 HIV-specifici sono stati valutati alle settimane 0, 1, 3, 9, 10 e 13.
Alla 17° settimana la terapia è stata interrotta in quella che è stata definita Pausa Antiretrovirale Monitorata (MAP), in cui era previsto che la ART venisse immediatamente ripresa se si verificava un rebound della viremia.





Proprio come si era visto nello studio precedente, il vaccino è stato tollerato bene, con leggeri effetti simil-influenzali e al più un po' di mal di testa e di fatigue.



Dopo le tre infusioni di romidepsina si sono visti dei piccoli blip di viremia, fra le 50 e le 400 copie/mL, qualcuno è arrivato fino a 1000. In tutti i partecipanti tranne uno, parallelamente, dopo ogni infusione i CD4 sono aumentati di circa 200 cellule /mL e dopo tre giorni sono tornati ai livelli precedenti.
Nonostante i blip di viremia in presenza della ART, è successo qui quello che è successo in tutti gli altri trial fatti sulla romidepsina: il reservoir è rimasto intatto.





Le risposte dei CD8 HIV-specifici sono aumentate, sia dopo la prima dose di vaccino, sia dopo le infusioni di romidepsina. Ma la cosa davvero importante che si è osservata è che queste risposte non sono più state un inefficace sparare nel mucchio, come purtroppo quasi sempre fanno i CD8 se non addestrati, ma si sono indirizzate proprio dove potevano fare male al virus, cioè verso le sue regioni più conservate e per lui più vitali.



13 partecipanti su 15 hanno poi interrotto la ART. In 8 di loro c'è stato un rapido (entro 4 settimane) rebound delle viremie ai livelli di prima di iniziare la ART (circa 100.000 copie/mL) e sono subito stati rimessi in terapia. Quindi a questi il vaccino non ha consentito né un ritardo del rebound, né un abbassamento del set-point della viremia.
Ma negli altri 5 le cose sono andate diversamente: nessuno ha mantenuto la viremia sempre completamente irrilevabile, hanno avuto dei rebound intermittenti sotto le 2000 copie, ma adesso che sono rispettivamente a 6, 12, 19, 20 e 28 settimane senza terapia, questi blip si mantengono sulle 200 copie.
In uno - quello che è senza ART da 19 settimane - c'è stato un andamento un poco diverso: prima era irrilevabile, poi alla 7° settimana la viremia è salita a 2000 copie, ma dalla 12° settimana ha cominciato a scendere e adesso è sotto le 200 copie.



Questo 38% di post treatment controllers è ben oltre l'1-2% di persone che riescono a controllare spontaneamente la viremia quando sospendono la ART.
Quello che sicuramente ha fatto la differenza è che questi avevano un reservoir molto piccolo. Inoltre, mentre non si è osservata una correlazione con la potenza della risposta immune, la si è invece vista con la sua specificità: nei partecipanti che hanno controllato la viremia, la maggior parte delle risposte dei CD8 erano dirette verso le regioni più conservate del virus.






Ora, è chiaro che questi ricercatori si sono messi nella condizione migliore possibile per far funzionare bene il razionale della loro sperimentazione, perché hanno scelto persone che avevano un reservoir latente piccolo grazie all'inizio precoce della terapia, però è anche vero che un successo del 40% un vaccino terapeutico non l'ha mai avuto quando è stato sperimentato su uomini e non su scimmie.
Naturalmente, questo è uno studio piccolissimo e i suoi risultati dovranno essere confermati da studi di dimensioni ben più estese, ma dopo la batosta della sperimentazione terapeutica sulle scimmie del vaccino di Picker, quella portata al CROI dagli spagnoli dello studio BCN02 è proprio un'ottima notizia, soprattutto perché conferma quanto ipotizzato da Siliciano due anni fa, che è possibile riaddestrare (in vivo) i CD8 in modo da dirigere le reazioni CTL verso regioni particolarmente fragili del virus e, grazie a questo, ottenere un controllo sulle viremie (cfr. il post ”CONOSCI IL TUO NEMICO”. “EVITA CIÒ CHE È FORTE E COLPISCI CIÒ CHE È DEBOLE”).

[nordsud]

Nonostante i blip di viremia in presenza della ART, è successo qui quello che è successo in tutti gli altri trial fatti sulla romidepsina: il reservoir è rimasto intatto.

Questo mi preoccupa.. Se un vaccino non riesce ad intaccare i reservoir ( prendiamo per buono che siano in grado di misurarli per bene.. e da anni che si discute anche sulle modalità di come "pesare" le riserve latenti ).. come potrà funzionare per lunghi periodi ?
Certo che se per 1 anno uno riesce a controllare la viremia, anche senza ridurre i reservoir, tanto di cappello... Significa un enorme passo avanti rispetto alla HAART ferma da 2 decenni ormai..

[Dora]

Nonostante i blip di viremia in presenza della ART, è successo qui quello che è successo in tutti gli altri trial fatti sulla romidepsina: il reservoir è rimasto intatto.

Questo mi preoccupa.. Se un vaccino non riesce ad intaccare i reservoir ( prendiamo per buono che siano in grado di misurarli per bene.. e da anni che si discute anche sulle modalità di come "pesare" le riserve latenti ).. come potrà funzionare per lunghi periodi ?
Certo che se per 1 anno uno riesce a controllare la viremia, anche senza ridurre i reservoir, tanto di cappello... Significa un enorme passo avanti rispetto alla HAART ferma da 2 decenni ormai..

Non è il vaccino che deve intaccare il reservoir, ma la romidepsina e lo sapevamo già che, anche se un po' riattiva la trascrizione di virus latente, in sostanza fa troppo poco (ragion per cui di sostanze anti-latenza se ne dovranno usare due o più insieme).

Credo che questo vaccino qualcosa di molto interessante l'abbia fatto, riuscendo là dove quello di Picker sembra proprio aver fallito. C'è il problema che le persone vaccinate avevano iniziato la ART in fase precoce (anche se assolutamente non precoce come le scimmie di Picker), quindi con un reservoir con poca variabilità e con CD8 ancora belli combattivi di loro. Però mi pare un inizio molto promettente e credo varrà senz'altro la pena insistere su questa strada.
Aspettiamo anche di vedere i risultati del RIVER trial, che è molto simile a questo, ma usa il vorinostat.