Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione? – 2

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Hope!
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da Hope! » lunedì 19 settembre 2016, 22:01

Dora ha scritto:
Hope! ha scritto:
Dora ha scritto:Sì, lo capisco. E immagino anche la reazione di chi si è appena infettato e vorrebbe che la cura fosse proprio dietro l'angolo. Mi dispiace. In questo settore della ricerca di una cura le cose stanno andando a rilento in modo insopportabile (e nei prossimi giorni arriverà un altro post che metterà tutti di malumore - lo dico da adesso: astenetevi dal leggere i miei prossimi post in questa sezione).
Abbiamo imparato che la vita è fatta di cose belle e brutte. Ma se ci sono brutte notizie invece devono essere elaborate ed interpretate. Se ci sono brutte notizie è ottimo perché vuol dire che si è scoperta una mela marcia... e quando la mela è marcia sappiamo la parte da tagliare. Quindi sono preparato io personalmente. Grazie dora per tutto il contributo
Contrordine! Ho appena ricevuto una ottima notizia. La review sull'infiammazione può aspettare, il post di domani sarà su una ricerca molto, molto bella. :D
And i told to each every one of you. Dora sei una risorsa inestimabile, senza di te molte persone si sentirebbero perse, o almeno io sicuramente.



Dora
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da Dora » giovedì 22 settembre 2016, 10:41

Dora ha scritto:La review della Monash University - Strategies to target HIV-1 in the central nervous system - è open access su Current Opinion in HIV & AIDS, aggiorna una review pubblicata nel 2014, in cui Gray e colleghi indagavano se il sistema nervoso centrale possa essere considerato un reservoir di HIV e si accompagna a una review di Jonah Sacha e Lishomwa Ndhlovu sulle strategie per colpire i reservoir localizzati in cellule diverse dai linfociti T.
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STRATEGIE PER COMBATTERE I RESERVOIR IN CELLULE DIVERSE DAI CD4


Se la review di Gray e colleghi indagava gli ultimi lavori usciti sul reservoir nel sistema nervoso centrale, nello stesso numero di Current Opinion in HIV and AIDS una review di Jonah Sacha, Oregon Health and Science University, e Lishomwa Ndhlovu, University of Hawaii, ha preso in considerazione le Strategies to target non-T-cell HIV reservoirs. Non si tratta soltanto dei reservoir in cellule localizzate nel sistema nervoso centrale ma, poiché quelle vi hanno una parte assai rilevante, ho pensato di raccontarne qualcosa qui.

Anzitutto, Sacha e Ndhlovu ci ricordano le ragioni per cui cellule della linea mieloide come i monociti e i macrofagi dei tessuti (comprese le microglia che si localizzano nel sistema nervoso centrale) possono diventare reservoir di HIV latente: sono cellule che vivono piuttosto a lungo e che sono relativamente resistenti all’apoptosi indotta dal virus; inoltre, si è visto che il virus prodotto dai macrofagi può essere più infettivo rispetto a quello che si origina dai CD4. Monociti e macrofagi si disseminano nella maggior parte dei tessuti, quindi sono in una condizione particolarmente favorevole per mediare la diffusione dell’infezione. E proprio i tessuti possono essere raggiunti peggio dalla ART.
Un discorso analogo vale per gli astrociti, in una porzione dei quali che varia fra il 3 e il 19% si è trovato DNA virale, anche se in queste cellule l’infezione è per lo più non produttiva.

Da quanto detto, segue che è vero che il reservoir maggiore di virus latente sono i CD4 e dunque ha avuto senso cercare il modo di distruggere soprattutto quelle cellule. Ma ora che gli studi sulla cura stanno facendosi sempre più sofisticati trascurare gli altri reservoir sarebbe poco saggio.
Ecco quindi l’ipotesi di attaccare il recettore CD52 sui monociti con un anticorpo monoclonale, l’alentuzumab: uno studio fatto in vitro ha visto che questo mAB riesce a indurre la distruzione delle cellule del sistema immune che espongono il CD52 e sono infette da HIV, compresi i monociti che circolano nel sangue periferico.

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Ed ecco l’ipotesi di usare un altro mAB, Bi-2556, un anticorpo che, unito a un isotopo radioattivo, si dirige contro la proteina gp41 dell’HIV ed è capace di oltrepassare la barriera emato-encefalica: in vitro è riuscito a distruggere sia cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC, in sostanza CD4), sia monociti. Bisogna però vedere se non rischia di danneggiare cellule circostanti nel cervello con i suoi effetti citotossici.

Poi c’è l’alendronato liposomale, cioè l’acido alendronico, che è un bifosfonato che si usa contro l’osteoporosi e che, trasportato in nanoparticelle, è stato in grado di distruggere in modo sicuro ed efficace i macrofagi sia nel sangue periferico, sia nei tessuti, in un modello di primati non umani, favorendo poi il formarsi di nuovi precursori dei macrofagi nel midollo osseo. In scala nano, l’alendronato può arrivare senza problemi nel cervello e si sta pensando di usarlo insieme a un regime di ART che ha un alto livello di penetrazione nel sistema nervoso centrale (neuro-ART).

Naturalmente, si sta pensando di adattare ai reservoir in cellule diverse dai CD4 le medesime strategie che si stanno già sperimentando contro i CD4.
A parte la ART quanto più possibile precoce, che sappiamo essere in grado di limitare la formazione di tutti i tipi di reservoir, a parte le varie intensificazioni della ART con maraviroc o raltegravir (che a onor del vero di risultati ne hanno dati pochini), a parte i trapianti di staminali e la terapia genica che potrebbe essere ritagliata in modo da modificare cellule diverse dai CD4, c’è l’idea di applicare lo “shock and kill” anche ai reservoir in cellule non T.

Questo significa trovare delle sostanze anti-latenza che obblighino il virus a trascriversi – e ad esempio si è visto che 4 HDACi (panobinostat, tricostatina A, vorinostat e entinostat) funzionano abbastanza bene anche negli astrociti.

E significa, parallelamente, stimolare i CD8 perché oltre a distruggere i CD4 infetti riescano a distruggere anche i macrofagi. Questo non è semplicissimo, perché nelle scimmie si è visto che i macrofagi hanno dei meccanismi che li rendono resistenti alle reazioni CTL un po’ diversi da quelli dei CD4.
Abbiamo già visto che si stanno studiando degli anticorpi bi-specifici capaci contemporaneamente di attivare l’espressione dell’HIV latente e di stimolare la distruzione delle cellule infette. Bene, si stanno studiando anche delle proteine immunomodulanti bi-specifiche, che siano in grado di stimolare la funzionalità dei CD8 effettori, così che riconoscano le cellule latentemente infette che esprimono anche bassissimi livelli di proteine virali e le distruggano: queste cellule possono essere CD4, ma potrebbero anche essere macrofagi.

Insomma, le strategie seguite sono molte e molto diverse fra loro, proprio perché si è capito che anche se i reservoir nelle cellule non-T sono pochi e piccoli, il rischio che sia da lì che parte il rebound della viremia una volta che si fosse riusciti a distruggere i reservoir nei CD4 non può essere trascurato.
La cosa più probabile è che anche le strategie contro i reservoir dovranno essere combinate, impostandole in modo da attaccare per vie diverse i reservoir con caratteristiche diverse.



admeto
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da admeto » giovedì 22 settembre 2016, 22:22

Bene dai, è incoraggiante constatare che i ricercatori non solo si sono posti il problema, ma già in qualche modo cominciano a riflettere su come risolverlo... Mi sembra che, a livello teorico, il concetto di "shock and kill" stia evolvendo molto rapidamente e questo di per sé è il segnale che si sta progettando una strada in modo sempre più accurato... poi cosa accadrà quando quella strada sarà percorsa lo vedremo prossimamente...
In ogni caso Dora, GRAZIE! Noi ti adoriamo sempre, sia quando ci dai buone notizie, sia quando ce ne dai di cattive... ;) ;) ;)



admeto
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da admeto » giovedì 22 settembre 2016, 22:23

Blast ha scritto:Finiremo tutte dementi :lol: :lol: :lol:
... poco male, siamo già tutte pazze :D :D :D



Dora
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da Dora » venerdì 23 settembre 2016, 7:20

admeto ha scritto:è incoraggiante constatare che i ricercatori non solo si sono posti il problema, ma già in qualche modo cominciano a riflettere su come risolverlo...
A proposito di ricerca sui marker, è proprio di questi giorni l'uscita sui Nature Scientific Reports di una ricerca della University of Hawaii diretta da Lishomwa Ndhlovu (uno dei due scienziati che firmano l'ultima review di cui abbiamo parlato), in cui è stata identificata una sorta di orma epigenetica nei monociti/macrofagi, che permetterebbe di identificare le persone con HIV a maggior rischio di danni neurocognitivi.
Hanno studiato il profilo di metilazione del DNA e hanno osservato le modificazioni epigenetiche che si verificano in persone che presentano danni cognitivi dipendenti da HIV. Cioè hanno scoperto che nei monociti di queste persone si presentano delle differenze nei network di geni e nell'espressione di geni rispetto a quelli che si osservano nelle persone con HIV ma senza danni cognitivi.
È una mappatura ancora agli stadi iniziali, ma Ndhlovu descrive questa scoperta come "la prima finestra importante aperta sui meccanismi che portano HIV a causare danni cerebrali e su come fare a mappare la malattia".



nordsud
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da nordsud » domenica 25 settembre 2016, 9:17

Ci sono ostacoli in ogni dove per impedire l'eradicazione
Comunque sono dieci anni che di passi avanti non se ne sono stati fatti per una cura vera o simil-vera.



Blast
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da Blast » domenica 25 settembre 2016, 17:49

Ringraziamo iddio (o chi per lui) che i passi avanti sono stati fatti, altrimenti non stavamo qua a scrivere nè io nè tu.

PS: consiglio lettura dei thread in cui si parla delle strategie shock and kill, sostanze antilatenza e anticorpi monoclonali, tecnologia CRISPR/Cas9, ricombinasi universali, et cetera


CIAO GIOIE

nordsud
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da nordsud » lunedì 26 settembre 2016, 8:14

Blast ha scritto:Ringraziamo iddio (o chi per lui) che i passi avanti sono stati fatti, altrimenti non stavamo qua a scrivere nè io nè tu.

PS: consiglio lettura dei thread in cui si parla delle strategie shock and kill, sostanze antilatenza e anticorpi monoclonali, tecnologia CRISPR/Cas9, ricombinasi universali, et cetera
Che vuoi che ti dica ? La mia dottoressa, primario e ricercatrice, mi ha detto che per la cura, se ci sarà, si dovrà aspettare ancora molto perché di risolutivo non c'è niente nemmeno a livello di sperimentazione.
Comunque anche lei ha detto che non nega la "sorpresa" di una possibile cura.. ma è appunto una sorpresa come un fulmine a ciel sereno..
E se dovesse capitare questo fulmine a ciel sereno domani mattina.. la cura accessibile a tutti noi non arriverebbe prima di 5 o 7 anni.

E se il prezzo sarà PESANTE come quello per i nuovi farmaci per la cura dell' HCV .. non ci saranno più i soldi per pagare tale farmaco.

Faranno la lotteria tra le persone HIV+...

Secondo il mio modesto parere una eventuale cura definitiva dell' HIV avrà un costo 4-8 volte la nuova cura per l'HCV..
E si parlerà di cifre astronomiche. ..sull' ordine di 200.000-300.000 €



admeto
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da admeto » lunedì 26 settembre 2016, 11:08

Credo che in questo forum siamo tutti perfettamente consapevoli del fatto che il traguardo della cura è ancora molto lontano, che le sperimenrazioni in corso sono soltanto i primi abbozzi di una terapia che sarà molto complessa e che, insomma, ci vorranno molto più di 5 o 7 anni... prova a leggere quello che viene detto ai neoinfetti, illusi dalla stampa generalista: "non bisogna ritrovare il proprio equilibrio nell'attesa della terapia, perché si andrebbe incontro ad una cocente delusione. Bisogna ritrovare la gioia di vivere perché oggi l'HAART ti consente di condurre la tua esistenza quasi normalmente, bella o brutta che sia".
Un sotterraneo senso di frustrazione, poi, ce l'abbiamo un po' tutti, certo, perché tante sono state le delusioni...

Ma detto tutto questo, il tuo atteggiamento per me è inspiegabile. Che senso ha pensare adesso ai costi di una terapia ancora lontana??? Pensiamo intanto ad arrivarci, a questa terapia!!!
Le cifre che hai sparato, poi, non so proprio come tu le abbia calcolate... mi sembra davvero un'inutile perdita di tempo... nessuna persona seria azzarderebbe ora una stima di questo tipo...

Seguire l'evoluzione della ricerca non significa vivere nell'attesa del momento che ci salverà, perché la salvezza ognuno la trova da solo, nella vita quotidiana. Significa documemtarsi e tenersi informati su qualcosa di importante, che è ormai una parte di noi.
A mio avviso, la conoscenza del nemico te lo rende meno spaventoso.
Ma ognuno ha il diritto di scegliere come vivere la propria esistenza.



Dora
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Re: Il reservoir nel cervello: un ostacolo all'eradicazione?

Messaggio da Dora » lunedì 26 settembre 2016, 11:27

admeto ha scritto:la conoscenza del nemico te lo rende meno spaventoso.
È per questa sensibilità che abbiamo in comune - credo - che ogni volta che ti leggo mi ritrovo nelle tue parole.


Io non sono quasi mai d'accordo con Nordsud, in passato è capitato decine di volte che discutessimo e alla fine ciascuno restasse sulle sue posizioni. Però non posso non provare a mettermi nei suoi panni, per quanto possa essere difficile mettersi nei panni di un veterano dell'infezione.
Capisco la frustrazione di veder passare gli anni senza che arrivi qualcosa di più concreto dei miglioramenti della ART.
Capisco la noia - per chi non prova per la ricerca una passione più profonda che quella del proprio personale tornaconto - di vedere anno dopo anno ricerche promettenti arenarsi davanti a difficoltà impreviste.
So che chiedere a chi a un'infezione giovane di immedesimarsi nella visione della vita di chi è più in là con gli anni e più vecchio d'infezione è chiedere quasi l'impossibile. Però provateci. Nordsud non è come quei veterani che frequentavano il forum anni fa, terrorizzando i novellini con i racconti dell'orrore degli anni '80 e primi '90 e impedendo ai nuovi di manifestare le loro legittime paure con argomenti crudeli tipo "che avete da lamentarvi voi, non sapete che incubo era per noi". Lui non è così, esprime solo la sua frustrazione. Che è diversa da quella di chi si è infettato da poco, ma ha lo stesso diritto di essere presa sul serio. Anche se infastidisce, impaurisce o sembra completamente aliena rispetto all'esperienza della malattia che ciascuno sta sviluppando per sé.



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