Dopo tanti anni di attesa, inizia finalmente una sperimentazione clinica sui CAR-T in persone con infezione da HIV.
CAR-T Cells for HIV Infection
Ovvero: Safety and Anti-HIV Activity of Autologous CD4+ and CD8+ T Cells Transduced With a Lentiviral Vector Encoding Bi-specific Anti-gp120 CAR Molecules (LVgp120duoCAR-T) in Anti-retroviral Drug-treated HIV-1 Infection
La sperimentazione, finanziata anche dal CIRM, il California Institute for Regenerative Medicine, è guidata da Steven Deeks, University of California, San Francisco: è un trial di fase I/II, in aperto e su dosaggi a scalare, in cui i linfociti T autologhi di persone con HIV ben controllato dalla cART sono modificati in modo da esprimere le molecole LVgp120duoCAR che li rendano in grado di meglio resistere all'attacco del virus. Questi duoCAR-T sono composti da 2 molecole CAR che vengono trasportate nei CD4 e CD8 mediante vettori lentivirali. Una sola modifica dei linfocti T, come avveniva nei CAR-T di prima generazione, non era in grado di renderli resistenti a HIV, quindi se ne sono adottate due, così da colpire i siti di legame della proteina gp120 del virus e della gp41.
Si prevede di arruolare 18 partecipanti fra i 18 e i 65 anni, con nadir dei CD4 ad almeno 300, almeno 500 CD4 al momento dello screening, viremia irrilevabile da almeno un anno, buono stato di salute generale e disponibilità a sospendere la cART. L'arruolamento partirà a inizio anno prossimo e la conclusione prevedibile dello studio è tra fine 2023 e fine 2024.
Il disegno della sperimentazione è complesso e si chiama 3 + 3: prevede la formazione di 3 coorti impostate in modo che prima comincino almeno 3 persone, cui - senza che sia fatto alcun condizionamento mieloablativo - sia infusa una singola dose di una quantità bassa di linfociti LVgp120duoCAR-T. Subito dopo l'infusione, la terapia antiretrovirale sarà sospesa.
Se entro 45 giorni dal trattamento nei primi 3 partecipanti si vedranno tossicità correlabili ai CAR-T, la cART sarà ripresa immediatamente; se invece di tossicità non se ne riscontreranno, allora altri 3 riceveranno il trattamento.
Se anche in questo caso le tossicità saranno accettabili, si passerà alla seconda coorte, i cui partecipanti faranno prima un condizionamento non-ablativo con ciclofosfamide (una distruzione molto parziale dei loro linfociti T), poi riceveranno lo stesso dosaggio di LVgp120duoCAR-T della prima coorte (300.000 cellule/kg) e sospenderanno la cART.
Se dopo 45 giorni tutto sarà andato come si spera, si passerà alla terza coorte: qui il condizionamento, sempre con ciclofosfamide, sarà ancora leggero, ma il dosaggio di linfociti T modificati sarà più alto (1 milione di cellule/kg). Anche qui si sospenderà subito la terapia antiretrovirale.
Questi dosaggi a scalare e questi tempi lunghi sono imposti dalla assoluta novità di questo intervento in persone con HIV: non sappiamo se le tossicità siano tollerabili e non sappiamo quale sia il massimo dosaggio tollerabile, quindi si deve andare con i piedi di piombo.
Che cosa si vuole capire in questo studio? Anzitutto, come detto, se questo intervento comporta qualche evento avverso serio e, in secondo luogo, se e quante persone riescono a mantenere un controllo della viremia senza farmaci a 36 settimane dalla sospensione della cART. Se non si vede un rebound della viremia sopra le 400 copie fra la 12° e la 36° settimana, si considererà la persona un post-treatment controller.
Ci sono anche obiettivi secondari e riguardano i tempi di persistenza dei LVgp120duoCAR-T nel sangue e nei tessuti e l'indagine sulle dimensioni del reservoir prima e dopo il trattamento con i linfociti T modificati.
Per chi lo desidera, una review di Jinxin Qi et al. uscita a marzo di quest'anno su Fontiers in Immunology (da cui è ripresa la figura che apre questo post) aiuta ad avere una visione complessiva aggiornata della questione: Advances in Developing CAR T-Cell Therapy for HIV Cure.