CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Dora » sabato 29 luglio 2017, 6:26

IAS 2017 - CAR-T in un modello di scimmie

Scott Kitchen, UCLA, Los Angeles, ha presentato a Parigi una ricerca fatta su 4 macachi nemestrini per studiare la sicurezza e la fattibilità di stimolare l'immunità dei linfociti T modificando le cellule staminali ematopoietiche in un modello di infezione da virus chimera SHIV: Engineering HIV immunity with a chimeric antigen receptor in the non-human primate model.

Lo stesso gruppo di ricercatori, che vede insieme scienziati della UCLA e scienziati del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, aveva già lavorato su topi, trapiantando loro delle staminali modificate con un recettore dell'antigene chimera che protegge i CD4 (CD4CAR) e vedendo che le staminali si erano differenziate in modo corretto, generando dei linfociti T che esprimevano il CD4CAR e riuscivano a controllare la viremia di HIV.
Ora hanno lavorato su un modello di animali più simili all'uomo: a due macachi hanno prelevato le staminali e le hanno modificate in modo da far loro produrre dei linfociti T CD4CAR, protetti da HIV, e insieme anche il gene C46, che è capace di inibire l'infezione. Altri due animali hanno subito lo stesso genere di procedura, ma con staminali modificate in modo da produrre CD4 privi delle protezioni volute e quindi adatti a fungere da controlli.

Quando le scimmie si sono riprese dal trapianto, sono state infettate con un virus SHIV, poi sono state messe sotto antiretrovirali e in seguito la ART è stata sospesa, monitorando gli animali per più di un anno per la viremia, la presenza di cellule CAR-T e la funzionalità del sistema immune.

L'attecchimento delle staminali modificate si è dimostrato sicuro, senza tossicità di rilievo e ha dato vita a tutte le diverse linee cellulari; la produzione di linfociti CAR-T è stata stabile e, dopo che gli animali sono stati infettati, si è osservata un'espansione di queste cellule e anche una loro localizzazione nei tessuti linfoidi.
Rispetto agli animali di controllo, le viremie nei tessuti linfatici degli animali con cellule modificate sono state più basse e questo permette di pensare che i CAR-T abbiano contribuito a sopprimere il virus.

Tutto molto bene, quindi. Tutto come si sperava. E le conclusioni di Kitchen sono che in base a questi risultati i CAR-T verranno "sviluppati come una Investigational New Drug (IND) per eradicare l'infezione virale e fornire una più efficace sorveglianza immune di HIV".

Purtroppo questo abstract non è accompagnato da slides, quindi dovremo aspettare un articolo per sapere se, ad esempio, la scimmie con staminali modificate hanno avuto set point della viremia più bassi o hanno soppresso la viremia più in fretta quando hanno iniziato la ART rispetto ai due controlli. Insomma, se in qualche modo l'intervento di editing genetico le ha protette fin dall'inizio quando sono state infettate.
Vedremo poi come le cose andranno sull'uomo, perché questo modello soffre dello stesso limite che abbiamo già visto in tante sperimentazioni di terapia genica fatte sugli animali: prima si modificano le cellule e dopo si infettano gli animali. Le cose nell'uomo vanno in senso contrario e non è un elemento che si possa trascurare.



Hope!
Messaggi: 449
Iscritto il: domenica 19 giugno 2016, 0:44

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Hope! » sabato 29 luglio 2017, 8:02

Questa ricerca mi sembra che punti piu in alto di quello che speriamo. Non solo punta all'eradicazione ma anche all'imunità totale di hiv. Che forse anche questa strada non è malvagia come idea e sarebbe come vincere al lotto per quel che mi riguarda. Ora vediamo su chi è infettato che effetti fa e speriamo in gloria.



Naive86
Messaggi: 66
Iscritto il: domenica 9 luglio 2017, 15:31

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Naive86 » sabato 29 luglio 2017, 13:18

Questa ricerca ci piace proprio... Grazie Dora per tutte queste info!!!



Semola
Messaggi: 161
Iscritto il: venerdì 16 giugno 2017, 20:50
Località: Milano

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Semola » domenica 30 luglio 2017, 10:26

Dora ha scritto: Rispetto agli animali di controllo, le viremie nei tessuti linfatici degli animali con cellule modificate sono state più basse e questo permette di pensare che i CAR-T abbiano contribuito a sopprimere il virus.
Questo credo sia l'aspetto più interessante: a differenza dei farmaci queste CAR-T hanno una fisiologica propensione ad infilarsi nei punti dove il visrus si annida di più, ad esempio i linfonodi. Credo che questo valga anche per le HXTC di Margolis.

Anche qui però mi sembra che manchi una dannato marker di superficie per le cellule latenti infettate da HIV. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3754042/



uffa2
Amministratore
Messaggi: 6752
Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da uffa2 » mercoledì 30 agosto 2017, 17:52

Approvata la prima terapia genica negli Usa: è un farmaco Car-T contro la leucemia linfoblastica acuta
Immagine
articolo originale di About Pharma https://www.aboutpharma.com/blog/2017/08/30/467807/


L’Fda ha approvato tisagenlecleucel, immunoterapia sviluppata da Novartis che sfrutta le cellule immunitarie dei pazienti per eliminare il tumore pediatrico più comune negli Stati Uniti


Via libera alla prima terapia genica negli Stati Uniti. L’Fda ha approvato tisagenlecleucel, indicato per alcuni pazienti pediatrici e giovani (fino a 25 anni) con leucemia linfoblastica acuta, che negli Usa è il tumore più comune tra i bambini e gli adolescenti (3.100 nuovi casi diagnosticati ogni anno tra pazienti al di sotto dei 21 anni).

Tisagenlecleucel, sviluppata da Novartis, è un’immunoterapia Car-T (da “chimeric antigen receptor T cell”) che aveva già ricevuto parere positivo dall’Oncologic Drugs Advisory Committee della Food and drug administration nello scorso luglio. Ogni dose è un trattamento personalizzato che utilizza i linfociti T dello stesso paziente. Le cellule del paziente – come si legge in un comunicato della Food and drug administration – sono raccolte e inviate in uno stabilimento in cui vengono geneticamente modificate e dotate di un gene che contiene una proteina specifica (Car-T, appunto) che uccide le cellule leucemiche che hanno uno specifico antigene (CD19) in superficie. Una volta modificate, le cellule vengono reiniettate nel paziente per eliminare le cellule maligne.

La terapia è stata approvata per pazienti pediatrici e giovani che non hanno risposto positivamente ai primi trattamenti: i non responder per questa patologia sono il 15-20 per cento dei pazienti.

“Stiamo per entrare in una nuova frontiera dell’innovazione medica con la possibilità di riprogrammare le cellule di un paziente per attaccare un cancro mortale”, ha commentato il commissioner dell’Fda, Scott Gottlied.

Via libera alla prima terapia genica negli Stati Uniti. L’Fda ha approvato tisagenlecleucel, indicato per alcuni pazienti pediatrici e giovani (fino a 25 anni) con leucemia linfoblastica acuta, che negli Usa è il tumore più comune tra i bambini e gli adolescenti (3.100 nuovi casi diagnosticati ogni anno tra pazienti al di sotto dei 21 anni).

Tisagenlecleucel, sviluppata da Novartis, è un’immunoterapia Car-T (da “chimeric antigen receptor T cell”) che aveva già ricevuto parere positivo dall’Oncologic Drugs Advisory Committee della Food and drug administration nello scorso luglio. Ogni dose è un trattamento personalizzato che utilizza i linfociti T dello stesso paziente. Le cellule del paziente – come si legge in un comunicato della Food and drug administration – sono raccolte e inviate in uno stabilimento in cui vengono geneticamente modificate e dotate di un gene che contiene una proteina specifica (Car-T, appunto) che uccide le cellule leucemiche che hanno uno specifico antigene (CD19) in superficie. Una volta modificate, le cellule vengono reiniettate nel paziente per eliminare le cellule maligne.

La terapia è stata approvata per pazienti pediatrici e giovani che non hanno risposto positivamente ai primi trattamenti: i non responder per questa patologia sono il 15-20 per cento dei pazienti.

“Stiamo per entrare in una nuova frontiera dell’innovazione medica con la possibilità di riprogrammare le cellule di un paziente per attaccare un cancro mortale”, ha commentato il commissioner dell’Fda, Scott Gottlied.

Via libera alla prima terapia genica negli Stati Uniti. L’Fda ha approvato tisagenlecleucel, indicato per alcuni pazienti pediatrici e giovani (fino a 25 anni) con leucemia linfoblastica acuta, che negli Usa è il tumore più comune tra i bambini e gli adolescenti (3.100 nuovi casi diagnosticati ogni anno tra pazienti al di sotto dei 21 anni).

Tisagenlecleucel, sviluppata da Novartis, è un’immunoterapia Car-T (da “chimeric antigen receptor T cell”) che aveva già ricevuto parere positivo dall’Oncologic Drugs Advisory Committee della Food and drug administration nello scorso luglio. Ogni dose è un trattamento personalizzato che utilizza i linfociti T dello stesso paziente. Le cellule del paziente – come si legge in un comunicato della Food and drug administration – sono raccolte e inviate in uno stabilimento in cui vengono geneticamente modificate e dotate di un gene che contiene una proteina specifica (Car-T, appunto) che uccide le cellule leucemiche che hanno uno specifico antigene (CD19) in superficie. Una volta modificate, le cellule vengono reiniettate nel paziente per eliminare le cellule maligne.

La terapia è stata approvata per pazienti pediatrici e giovani che non hanno risposto positivamente ai primi trattamenti: i non responder per questa patologia sono il 15-20 per cento dei pazienti.

“Stiamo per entrare in una nuova frontiera dell’innovazione medica con la possibilità di riprogrammare le cellule di un paziente per attaccare un cancro mortale”, ha commentato il commissioner dell’Fda, Scott Gottlied.

https://www.aboutpharma.com/blog/2017/08/30/467807/


HIVforum ha bisogno anche di te!
se vuoi offrire le tue conoscenze tecniche o linguistiche (c'è tanto da tradurre) o sostenere i costi per mantenere e sviluppare HIVforum, contatta con un PM stealthy e uffa2, oppure scrivi a staff@hivforum.info

Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Dora » sabato 11 novembre 2017, 7:42

Sperimentazione clinica dei CAR-T in persone con HIV in Cina


In Cina, diretta da Linghua Li presso l'8° Ospedale del Popolo di Guangzhou, sta per iniziare una sperimentazione sui CAR-T di ormai terza generazione in persone con infezione da HIV stabilmente controllata dalla ART: The Effect of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapy on the Reconstitution of HIV-specific Immune Function.

L'obiettivo è capire se 2 infusioni di VC-CAR-T (CD8 che sono CD3ζ-CD28-CD137 - cioè riprogrammati in modo da avere una parte derivata dall'anticorpo neutralizzante VRC01), ciascuna di un milione di cloni, siano capaci di rendere l'immunità HIV-specifica così efficiente da distruggere i CD4 latentemente infetti in cui il virus sia riattivato mediante qualche sostanza anti-latenza.

Si sceglieranno quindi 40 pazienti adulti, in ART da almeno 6 mesi e con viremia stabilmente sotto le 50 copie/mL, senza problemi epatici o renali, e si indagheranno in primo luogo gli eventuali eventi avversi che dovessero insorgere entro 6 mesi dalla somministrazione dei CAR-T; in secondo luogo, gli effetti sul reservoir di HIV (misurando HIV RNA e DNA nelle PBMC e nel plasma) e il numero di CD4, CD8 e VC-CAR-T HIV-specifici dopo la terapia cellulare.
I risultati dei pazienti trattati con CAR-T saranno messi a confronto con quelli di un gruppo di controllo trattato solo con ART.

Dovrebbero iniziare ad arruolare i partecipanti adesso e completare lo studio a fine 2018.

In vitro, questi VC-CAR-T si sono comportati molto bene, inducendo la distruzione dei CD4 che esprimevano la proteina Env di HIV e ritardando il rebound delle viremie quando gli antiretrovirali venivano rimossi da un modello cellulare che imita la sospensione della ART in un contesto clinico.

  • Immagine



Chi volesse approfondire, può leggere due articoli sul Journal of Virology su cui Linghua Li e colleghi basano il razionale della sperimentazione:




Ehi
Messaggi: 70
Iscritto il: martedì 31 ottobre 2017, 12:10

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Ehi » sabato 11 novembre 2017, 10:01

Dora, permettimi di esprimerti tutta la mia gratitudine ed ammirazione per quello che fai...svolgi un servizio pazzesco per il forum!!
Io sono ancora un pò neofita in materia di hiv, credi che questo nuovo studio,possa condurre a qualcosa di buono?
Buon sabato



Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Dora » sabato 11 novembre 2017, 15:27

Ehi ha scritto:Dora, permettimi di esprimerti tutta la mia gratitudine ed ammirazione per quello che fai...svolgi un servizio pazzesco per il forum!!
Io sono ancora un pò neofita in materia di hiv, credi che questo nuovo studio,possa condurre a qualcosa di buono?
Buon sabato
Che gentile sei, Ehi, ti ringrazio molto!
Questo studio è una sorta di sperimentazione intermedia fra altre fatte in passato usando dei linfociti T "rafforzati" in modo un po' diverso (che non sono andate granché bene) e quello che si dovrà fare fra qualche tempo, mettendo insieme questi linfociti T modificati di nuova generazione con qualche sostanza che risvegli il virus latente obbligandolo a rendersi visibile al sistema immunitario.
Quindi credo sia certamente uno studio importante, che darà delle indicazioni molto preziose su come procedere.
Non conosco il gruppo di lavoro che fa la sperimentazione, ma i due articoli su cui si fonda il razionale mi paiono molto seri e questo è un campo in cui la scienza cinese si sta muovendo con grande determinazione. Fra l'altro, 40 pazienti trattati in uno studio di questo tipo sono tanti - se la sperimentazione si svolgesse in Occidente ce ne sarebbero meno della metà. Quindi i risultati che si avranno saranno presumibilmente più solidi. Inoltre, arriveranno nel giro di un anno, mentre se lo studio si svolgesse qui da noi (in senso lato) dovremmo aspettare molto di più per vedere le conclusioni del trial.
Quindi non ci resta che incrociare le dita e sperare che tutto vada per il meglio, tenendo conto che i risultati di questi CAR-T in campo oncologico sono davvero magnifici e che in campo HIV i rischi sono molto minori.
Buon sabato a te!



uffa2
Amministratore
Messaggi: 6752
Iscritto il: lunedì 26 novembre 2007, 0:07

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da uffa2 » sabato 11 novembre 2017, 21:57

sono affascinato, si passa a una fase nuova, però ho un dubbio: con cosa risveglieranno il virus? quel tuo "qualche sostanza" mi lascia incerto, vedo che non raccontano come pensano di fare, è vero che si tratta di un primo studio, mica di un trial registrativo, ma i "risvegli" finora ottenuti non mi paiono così clamorosi, e non so quanto questo potrebbe incidere sullo studio...


HIVforum ha bisogno anche di te!
se vuoi offrire le tue conoscenze tecniche o linguistiche (c'è tanto da tradurre) o sostenere i costi per mantenere e sviluppare HIVforum, contatta con un PM stealthy e uffa2, oppure scrivi a staff@hivforum.info

Dora
Messaggi: 7491
Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48

Re: CAR-T: linfociti T riprogrammati per contrastare HIV

Messaggio da Dora » domenica 12 novembre 2017, 6:57

uffa2 ha scritto:con cosa risveglieranno il virus? quel tuo "qualche sostanza" mi lascia incerto, vedo che non raccontano come pensano di fare, è vero che si tratta di un primo studio, mica di un trial registrativo, ma i "risvegli" finora ottenuti non mi paiono così clamorosi, e non so quanto questo potrebbe incidere sullo studio...
Ehh ... bella domanda! Non lo so. Però di sostanze anti-latenza nuove ce ne sono diverse in arrivo e credo che qualcuna cominceremo a vederla il mese prossimo a Miami all'8th HIV Persistence.
Intanto, cominciamo ad esser certi che questi CAR-T siano ben tollerati e rimangano dove devono per un po'. Fra l'altro, questo cinese non è l'unico trial in partenza: alla U Penn James Riley ne sta programmando uno più sofisticato e che prevede l'interruzione delle terapie. Sarà su due coorti - in una ai pazienti si infondono i CAR-T e subito si fa sospendere la ART, nell'altra gliela si fa sospendere solo 8 settimane dopo. Nel primo caso vuole capire se i CAR-T distruggono i CD4 infetti in assenza di ART; nel secondo se riescono a individuare e distruggere i CD4 che presentano la Env di HIV sulla superficie in presenza di ART e quindi se quando questa viene sospesa si ha un ritardo nel rebound della viremia.

Il suo articolo su PLoS Pathogens è uscito un mese fa: Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor.



Rispondi