Una lettera di ricerca pubblicata ieri su Nature propone un approccio nuovo nella ricerca di una cura funzionale o remissione dell'infezione da HIV: l'azione combinata di un vaccino terapeutico e di un agonista del Toll-Like Receptor 7 per arrivare a lunghi periodi di soppressione della viremia in assenza di ART.
È uno studio su scimmie diretto da Dan Barouch, direttore del Center of Virology del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), che ha visto la collaborazione di scienziati del Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), di Janssen Vaccines & Prevention, una delle società di Janssen Pharmaceutical che fanno capo a Johnson & Johnson, e di Gilead Sciences.
Del vaccino abbiamo già sentito parlare, ma nella sua versione preventiva, che è già in fase I/IIa di sperimentazione: si tratta di un vaccino a due tempi, in cui il "prime" è dato dall'Adenovirus 26 (Ad26), usato come vettore per portare un “mosaico” di antigeni virali (Gag, Pol, Env) nelle cellule e così stimolare il sistema immunitario a montare una risposta anticorpale, e in cui il "boost" è dato dalla proteina di superficie Env (gp140) dell’HIV, che continua a stimolare nel tempo la risposta immune. Nella sua versione terapeutica, è stato usato solo il "boost" dell'Ad26/MVA adattato ad esprimere antigeni di SIV.
Anche della sostanza usata per migliorare il controllo virologico del vaccino abbiamo già sentito parlare: è l'agonista del TLR-7 di Gilead GS-986, un analogo molecolare del GS-9620, che viene studiato per riattivare l'HIV latente.
In questo caso, l'idea era che la stimolazione immune con l'agonista del TLR-7 possa migliorare il controllo virologico dato dal vaccino e ritardare il momento del rebound della viremia quando la ART e tutti i trattamenti vengono sospesi.
In questo studio durato 2 anni, Barouch e colleghi hanno preso 36 macachi rhesus e li hanno infettati con SIVmac251. Al 7° giorno, cioè in piena infezione acuta quando la mediana della viremia nel sangue era di 7,10 log copie/mL, li hanno messi in terapia con un regime di ART che prevedeva tenofovir (TDF), emtricitabina e dolutegravir. La maggior parte delle scimmie ha controllato le viremie entro 56 giorni e tutte entro 224 giorni.
Dopo 24 settimane di ART soppressiva, le scimmie sono state divise in 4 gruppi di 9 animali ciascuno che, insieme alla ART, hanno ricevuto:
- 1. solo il vaccino Ad26/MVA;
2. il vaccino Ad26/MVA + l'agonista del TLR-7 GS-986;
3. solo l'agonista del TLR-7 GS-986;
4. un placebo.
Le 10 somministrazioni una settimana sì e una no del GS-986 ai gruppi 2 e 3 sono proseguite dalla 50° alla 70° settimana. Poi tutti i trattamenti sono stati sospesi e quel che si è visto è stato:
- - che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA insieme alla stimolazione con l'agonista del TLR-7 GS-986 ha migliorato il controllo virologico e ritardato il rebound delle viremie: le 9 scimme che hanno ricevuto il trattamento completo hanno raggiunto un set point della viremia di 100 volte più basso e un rebound della viremia ritardato di 2,5 volte rispetto alle scimmie del gruppo del placebo, mentre quelle che hanno ricevuto solo il vaccino hanno avuto solo una certa riduzione della viremia (un set point di circa 10 volte inferiore rispetto alle scimmie non trattate) e un ritardo del rebound trascurabile. Invece, l'agonista del TLR-7 da solo non ha avuto impatto né sul set point, né sul tempo di rebound delle viremie (e mentre il risultato sul set-point corrisponde a quanto osservato in altri studi su macachi, quello sul tempo di rebound è in controtendenza). Inoltre, 3 scimmie su 9 fra quelle del gruppo 2 (che hanno avuto le più forti risposte immuni al trattamento e che avevano DNA virale irrilevabile prima di sospendere tutto) sono riuscite a mantenere la viremia irrilevabile dopo la sospensione della ART;
- che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA insieme alla stimolazione con l'agonista del TLR-7 GS-986 ha comportato una diminuzione dei livelli di DNA provirale sia nel sangue periferico, sia nei linfonodi;
- che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA e GS-986 ha indotto una robusta risposta immune (*), sia in termini di grandezza (cioè numero di cellule immuni generate), sia in termini di ampiezza (numero di epitopi virali che il vaccino è capace di colpire) e che l'ampiezza della risposta immune si è correlata inversamente con il set point delle viremie e direttamente con il tempo di rebound. Questo può significare che il meccanismo sottostante all'efficacia terapeutica del vaccino coinvolge un'espansione dell'immunità cellulare e quindi che il controllo esercitato sul virus che esce dal reservoir è di tipo immunologico. Questo, fra l'altro, fornisce dei correlati immunologici che si potrebbero usare per predire la risposta al vaccino negli esseri umani, quindi verrà approfondito;
- che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA e stimolazione del TLR-7 si è dimostrata più potente delle due componenti prese singolarmente.
(*) Che la vaccinazione con Ad26/MVA nei macachi trattati in fase acuta abbia provocato una grande espansione dei CD8, molto maggiore rispetto a quella delle scimmie di controllo, ci era già stato anticipato al CROI da Bruce Walker nella bella lezione che ha tenuto sul ruolo che i linfociti T citotossici, i CD8 HIV-specifici, hanno nell’infezione da HIV:
I risultati ottenuti in questo studio, concludono Barouch e colleghi, estendono quanto si è già osservato in studi pre-clinici sulla combinazione di vaccini terapeutici e stimolazione dell'immunità innata e sono coerenti con quanto Siliciano ha già dimostrato in vitro sul fatto che una energica reazione dei CD8 può favorire l'eliminazione del reservoir virale, una volta che questo sia stato riattivato.
Questo significa che combinare un vaccino terapeutico con la stimolazione dell'immunità innata è una possibile strategia per arrivare a una cura funzionale dell'infezione.
Janssen, in collaborazione con lo U.S. Army Medical Research and Materiel Command and the Military HIV Research Program (MHRP), ha già iniziato uno studio clinico per valutare il potenziale terapeutico del vaccino Ad26/MVA su persone con HIV stabilmente soppresso dalla ART e che hanno iniziato la terapia in fase acuta: Safety and Efficacy Study of Vaccine Schedule With Ad26.Mos.HIV and MVA-Mosaic in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected Adults.
FONTI:
- - abstract su Nature: Ad26/MVA Therapeutic Vaccination with TLR7 Stimulation in SIV-Infected Rhesus Monkeys
- comunicato stampa di Johnson&Johnson: New Therapeutic Vaccine Approach in Non-Human Primates Shows Potential as Functional Cure for HIV-1
- comunicato stampa del Beth Israel Deaconess Medical Center: New therapeutic vaccine approach holds promise for HIV remission