Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Dora » mercoledì 16 novembre 2016, 14:04

Blast ha scritto:Torno a fare la guastafeste della situazione e a dire che non serve a nulla sapere la farmacologia se non si ha neanche un minimo di base di biologia. Estrarre un anticorpo da un essere umano non significa che se ne estraggono quantitá industriali e che questi vengano poi distribuiti alla popolazione di sieropositivi. Se ne estraggono quantità irrisorie che devono essere poi "riprodotte" e questo si fa utilizzando organismi e cellule modello e devono poi essere testati.
Ricordo inoltre che gli anticorpi monoclonali vengono prodotti "immortalizzando" cellule B (quelle che producono anticorpi) con cellule tumorali (una sorta di fusione) per cui non si tratta di una semplice estrazione di anticorpi da distribuire ma di un complesso lavoro di ricerca e (si soera a breve) manifattura.
Trovo avvilente e fuori luogo lo sminuire del lavoro di ricerca preclinica (sugli organismi modello) sulla base della mancanza di informazioni su come si svolgono le cose. Se molti di noi possono ancora dire la classica frase giá ripetuta in questo thread più volte "siamo nel 2016" è proprio grazie al lavoro svolto finora, comprese le tempistiche e i protocolli.
Infine aggiungo che un comitato etico (che sorveglia e approva gli studi preclinici e clinici) non potrebbe mai autorizzare (per fortuna) una terapia sull'uomo senza sperimentazioni (su animali e uomo).
Io penso che fosse solo lo sfogo di uno di cattivo umore, che ha sbagliato thread, bersaglio polemico e modo di argomentare, ma intanto ha lasciato uscire un po' di frustrazione per chissà quali sue ragioni personali. Passava di qua e ha sputacchiato qualche sciocchezza.

Se siete tutti d'accordo, eviterei di infierire e proporrei di lasciar cadere la polemica e di tornare all'argomento da cui siamo partiti.



Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Messaggio da Dora » martedì 21 giugno 2022, 8:00

Gli antefatti e il razionale della combinazione di vaccino Ad26/MVA (studiato con scarso successo anche come vaccino preventivo) e un agonista del TLR-7 (studiato anche da solo come candidato alla cura dell'infezione da HIV, con una certa capacità di indurre un modesto ritardo nel rebound della viremia alla sospensione della cART) si possono leggere nel primo post di questo thread.


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Vaccino terapeutico Ad26/MVA, vesatolimod e PGT121 in un modello di macachi rhesus


Sono di recente stati pubblicati due articoli dello stesso gruppo di ricerca, guidato da Dan Barouch affiancato da molti prestigiosissimi colleghi, che proseguono sulla linea di ricerca aperta nel 2016. I due studi erano già stati presentati al CROI lo scorso febbraio e oggi abbiamo l'occasione di vederli meglio perché, soprattutto il secondo, sembrano offrire una concreta possibilità di cura funzionale, per quanto ad oggi sperimentata soltanto su modelli animali.

Su npj vaccines, una rivista del gruppo di Nature, il 18 maggio è uscito

Therapeutic efficacy of an Ad26/MVA vaccine with SIV gp140 protein and vesatolimod in ART-suppressed rhesus macaques,

mentre il 18 giugno, su Nature Communications, è uscito

Therapeutic efficacy of combined active and passive immunization in ART-suppressed, SHIV-infected rhesus macaques.

L'idea alla base del primo studio era la necessità di capire se l'aggiunta di una subnunità addizionale della proteina Env di SIV gp140, somministrata come secondo boost del vaccino basato sull'adenovirus 26 (Ad26) modificato e sul Vaccino Ankara Modificato (MVA), è in grado di migliorare l'immunità cellulare anti-SIV, che si è visto essere stimolata dal vaccino Ad26/MVA e dalla somministrazione di un agonista del TLR-7 in macachi rhesus con infezione da SIV o da SHIV. E si voleva capire se l'aggiunta della gp140 influiva o meno sulle dimensioni dei reservoir virali, sui tempi di rebound delle viremie e su un eventuale loro controllo, una volta sospesa la cART e lungo un arco di tempo di 198 giorni.
In questa sperimentazione, così come in quella di cui parleremo dopo, l'agonista del TLR-7 scelto è stato il vesatolimod, la versione umana del GS-986 usato nella sperimentazione del 2016.

36 macachi di origine indiana (lo si specifica perché con macachi cinesi, in altre sperimentazioni, si sono ottenuti risultati contrastanti), privi di alleli protettivi, sono stati infettati con SIVmac251 e, a 7 giorni dall'infezione, quando tutti hanno sviluppato alte viremie, sono stati messi in terapia antiretrovirale con TDF (tenofovir disoproxil fumarato), FTC (emtricitabina) e DGT (dolutegravir) e hanno rapidamente raggiunto il controllo della replicazione virale.
Sono poi stati divisi in tre gruppi di 12, basati su sesso ed età. Un gruppo ha ricevuto l'equivalente di un placebo, un gruppo ha ricevuto l'Ad26/MVA, il terzo gruppo ha ricevuto il vaccino "rinforzato" con la gp140.
I due gruppi vaccinati hanno anche ricevuto 5 dosi di vesatolimod, una ogni 2 settimane, a partire dal primo e dal secondo boost del vaccino.

Che cosa si è visto?
In sostanza, si è visto che la vaccinazione con Ad26/MVA insieme al vesatolimod è stata altamente immunogenica. E si è visto che nelle scimmie che avevano ricevuto il boost con la Env le risposte cellulari SIV-specifiche erano più forti rispetto a quelle delle scimmie che avevano ricevuto il vaccino originario.
5 animali su 12 del gruppo Ad26/MVA + vesatolimod e 5 su 12 del gruppo Ad26/MVA + Env + vesatolimod hanno mantenuto un buon controllo della viremia dopo la sospensione della caRT (quindi circa il 42% del totale dei due gruppi).
Le risposte dell'immunità cellulare erano strettamente correlate con il controllo delle viremie (un dato importante, che conferma il ruolo dell'immunità prodotta dai linfociti T stimolati dai vaccini).
Tuttavia, non si è avuta nessuna differenza apprezzabile nei tempi di rebound tra i due gruppi vaccinati, né si sono avuti ritardi nel rebound rispetto al gruppo delle scimmie di controllo.
Quindi, da questo punto di vista, aggiungere la gp140 al vaccino è stato inutile.
La vaccinazione, però, ha comunque portato a un parziale controllo virologico dopo il rebound.

Che cosa succede, nel frattempo, nelle sperimentazioni umane? In un trial di fase I, randomizzato, in doppio cieco e con placebo, in persone che hanno cominciato la cART in fase acuta, il vaccino terapeutico Ad26/MVA ha indotto un modesto ritardo nel rebound delle viremie alla sospensione della cART. Troppo poco per avere una risposta cellulare di ampiezza adeguata.


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Ma che cosa succede se al vaccino terapeutico Ad26/MVA e al vesatolimod si aggiunge un anticorpo neutralizzante ad ampio spettro?
Questa è la domanda alla base del secondo studio, quello appena pubblicato su Nature Communications.

La strategia indagata è stata dunque quella di una combinazione di immunizzazione attiva - tramite vaccino - e passiva - tramite anticorpo, con rinforzo dato dal vesatolimod.
Il vaccino è il solito Ad26/MVA ma leggermente modificato in modo da contenere anche proteine Env, Gag e Pol di HIV, il vesatolimod è sempre lui, il bNAb è il potente PGT121, già ampiamente studiato in modelli animali proprio in combinazione con vesatolimod, la cART è la stessa dell'altra sperimentazione (un modello di terapia ottimizzato per i macachi), mentre il virus con cui sono stati infettati i macachi rhesus di origine indiana è un vaccino chimera SHIV-SF162P3, che rende SIV più simile al virus che infetta gli esseri umani.

Qui gli animali, infettati e messi in cART al 9° giorno per le successive 85 settimane, sono stati divisi in 4 gruppi:

- 15 hanno funto da gruppo di controllo;
- 10 hanno ricevuto vaccino Ad26/MVA + vesatolimod + PGT121;
- 12 hanno ricevuto vaccino + vesatolimod;
- 12 hanno ricevuto vesatolimod + PGT121.

Durante l'85 settimana, la cART è stata sospesa e i macachi sono stati monitorati per i successivi 168 giorni.

Dopo la sospensione delle terapie, il 70% degli animali che hanno ricevuto il protocollo completo di vaccino, bNAb e vesatolimod o non ha avuto rebound delle viremie o ne ha riacquistato il controllo entro il periodo di follow-up. Questo è accaduto invece al 33% dei macachi del gruppo vaccino + vesatolimod, al 42% dei macachi del gruppo PGT121 + vesatolimod e a nessuno (0%) del gruppo di controllo.
Tutti e 3 i gruppi che hanno ricevuto i trattamenti immunologici hanno presentato setpoint delle viremie di rebound più bassi rispetto al gruppo di controllo.
Questo controllo delle viremie dopo il loro rebound è una cosa molto interessante, che forse non è stato possibile notare nei trial su esseri umani, perché in quei casi la cART viene ricominciata rapidamente. È un aspetto che dovrà senz'altro essere approfondito, anche per impostare meglio i trial futuri, che con la rapida ripresa degli antiretrovirali quando si verifica il rebound rischiano di perdere informazioni preziose.

Come atteso, l'immunogenicità del vaccino è stata buona e ampia e potente è stata la risposta dell'immunità cellulare.
Anche qui l'ampiezza delle risposte dei linfociti T si è correlata con i setpoint delle viremie al rebound dopo l'interruzione della cART.

I reservoir di provirus intatti sono stati misurati prima e dopo gli interventi. Erano piccoli fin dall'inizio, probabilmente perché la cART è stata cominciata presto (al 9° giorno) ed è durata molto (85 settimane): 22 animali su 49 avevano frequenze di DNA virale intatto sotto il limite di rilevabilità del test utilizzato (IPDA - quello inventato da Siliciano, che infatti ha partecipato a tutti questi studi).

Tutti questi dati, quindi, suggeriscono che la combinazione di Ad26/MVA + vesatolimod + PGT121 possa consentire sia un controllo delle viremie dopo il rebound (comparabile a quanto visto nel gruppo Ad26/MVA + vesatolimod), sia un ritardo nel rebound delle viremie (comparabile a quanto visto nel gruppo PGT121 + vesatolimod): la combinazione dei due interventi - di immunizzazione attiva e passiva con aggiunta di vesatolimod - sembra combinare i benefici dei due interventi presi separatamente.


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Che succede con i trial clinici?
Ne abbiamo tre in corso e dovranno essere seguiti con attenzione:

- uno è sul solo vaccino, è stato completato di recente e siamo in attesa che ne pubblichino i risultati: Safety and Efficacy Study of Vaccine Schedule With Ad26.Mos.HIV and MVA-Mosaic in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected Adults

- uno è sul vaccino + l'anticorpo ed è in fase di reclutamento dei partecipanti: Safety, Immunogenicity, Efficacy of Ad26.Mos4.HIV, MVA-BN-HIV and PGT121, PGDM1400, and VRC07-523LS in HIV-1-Infected Adults

- e uno è sul vaccino + il vesatolimod, è attivo, ma non ha ancora aperto il reclutamento: Safety, Tolerability and Immunogenicity of MVA.HTI and ChAdOx1.HTI With Vesatolimod in HIV-1 Positive Patients (AELIX-003)

Manca un trial sul protocollo completo, ma la conclusione del secondo articolo che abbiamo visto oggi fa ben sperare:

In summary, our data demonstrate the proof-of-concept that combining active and passive immunization can achieve additive therapeutic effects in ART-suppressed SHIV-infected rhesus macaques, resulting in a high rate of virologic control upon discontinuation of ART. Given the limitations of macaque models, clinical trials combining this regimen of bNAbs, therapeutic vaccination, and TLR7 agonist are planned in HIV-1-infected humans.



giovane888
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Messaggio da giovane888 » martedì 21 giugno 2022, 17:19

sembrano buone notizie, sarebbe interessante capire la tossicità e come è stato tollerato, ma credo che questo poossa accadere solo nei trial clinici dell'uomo. Sembra molto interessante che i trial siano ben tre e ognuno con differenti approcci. Avere poi un controllo delle viremie anche se non sò per quanto, sembrano passi molto importanti.
Ottimo poi che risultino promettenti anche terapie e vaccini terapeutici che siano alternative al crispr, anche se vedo che anche lì sì esplorano altre possibilità come il cas12:
https://www.nature.com/articles/s41556-022-00870-7

ci sarà un webinar gratuito, dove racconteranno come hanno risolto i problemi di bassa efficienza rispetto al cas9 e quali sono i futuri e possibili vantaggi:
https://crisprmedicinenews.com/cmn-webi ... -529545211

anche se rispetto al cas9 sono più indietro, è piacevole vedere che altre vie vengono esplorate, anche all'interno di crispr.



Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Messaggio da Dora » martedì 21 giugno 2022, 18:08

giovane888 ha scritto:
martedì 21 giugno 2022, 17:19
sembrano buone notizie, sarebbe interessante capire la tossicità e come è stato tollerato, ma credo che questo poossa accadere solo nei trial clinici dell'uomo.
Per quanto separatamente, tutti e tre gli elementi di questa strategia di Barouch sono già stati sperimentati nell'uomo. Non mi pare siano emersi problemi di tossicità particolari.
A parte il vaccino e l'anticorpo, che non mi preoccupano molto, qui è un esempio della sicurezza del vesatolimod in persone con HIV ben controllato (e vedi anche questo post):
Abstract
Background: Treatment with vesatolimod, an investigational, oral, toll-like receptor 7 (TLR7) agonist, leads to sustained viral remission in some non-human primates when combined with anti-envelope antibodies or therapeutic vaccines. We report results of a Phase Ib study evaluating safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of vesatolimod in adults living with human immunodeficiency virus (HIV)-1.

Methods: In this double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, participants on antiretroviral therapy with screening plasma HIV-1 RNA levels <50 copies/mL were randomized (6:2) to receive 6-10 doses of vesatolimod (1-12 mg) or matching placebo orally every other week in sequential dose-escalation cohorts. The primary study objectives included establishing the safety and virologic effects of vesatolimod (change from baseline in plasma HIV-1 RNA). Pharmacokinetics and pharmacodynamic/immunologic activity were assessed as secondary objectives.

Results: A total of 48 individuals were randomly assigned to vesatolimod (n = 36) or placebo (n = 12). Vesatolimod was generally well tolerated, with no study drug-related serious adverse events or adverse events leading to study drug discontinuation. There were no statistically significant changes from baseline in plasma HIV-1 RNA in the vesatolimod groups, compared to placebo.Vesatolimod plasma exposures increased dose proportionally; consistent responses in cytokines, interferon-stimulated gene expression, and lymphocyte activation were observed with increasing dose levels above 4 mg. Peak elevations 24 hours after receipt of a 6 mg dose were >3.9-fold higher for interferon gamma-induced protein 10 (IP-10), interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA), interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant (ITAC) when compared to baseline values.

Conclusions: Vesatolimod was well tolerated at doses ranging from 1 to 12 mg. Immune stimulation was observed at doses above 4 mg, providing rationale for future combination trials in people living with HIV.



Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Messaggio da Dora » martedì 28 febbraio 2023, 9:07

Dora ha scritto:
martedì 21 giugno 2022, 8:00
Che succede con i trial clinici?
Ne abbiamo tre in corso e dovranno essere seguiti con attenzione:

- uno è sul solo vaccino, è stato completato di recente e siamo in attesa che ne pubblichino i risultati: Safety and Efficacy Study of Vaccine Schedule With Ad26.Mos.HIV and MVA-Mosaic in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected Adults

- uno è sul vaccino + l'anticorpo ed è in fase di reclutamento dei partecipanti: Safety, Immunogenicity, Efficacy of Ad26.Mos4.HIV, MVA-BN-HIV and PGT121, PGDM1400, and VRC07-523LS in HIV-1-Infected Adults

- e uno è sul vaccino + il vesatolimod, è attivo, ma non ha ancora aperto il reclutamento: Safety, Tolerability and Immunogenicity of MVA.HTI and ChAdOx1.HTI With Vesatolimod in HIV-1 Positive Patients (AELIX-003)

Manca un trial sul protocollo completo, ma la conclusione del secondo articolo che abbiamo visto oggi fa ben sperare:
In summary, our data demonstrate the proof-of-concept that combining active and passive immunization can achieve additive therapeutic effects in ART-suppressed SHIV-infected rhesus macaques, resulting in a high rate of virologic control upon discontinuation of ART. Given the limitations of macaque models, clinical trials combining this regimen of bNAbs, therapeutic vaccination, and TLR7 agonist are planned in HIV-1-infected humans.
#CROI2023 - In attesa di poter vedere i dati, un articolo su ContagionLive sul trial clinico AELIX-003 (vaccino terapeutico + vesatolimod):
Investigational HIV Vaccine and Therapy Combination Reduces Time on ART

Barcelona, Spain-based, AELIX Therapeutics, a clinical-stage biotechnology company, announced results this week at CROI for its AELIX-003 study, a phase 2a clinical trial, that met its primary and secondary endpoints for safety, tolerability, and immunogenicity. The study evaluated the company’s HTI T-cell therapeutic HIV vaccine in combination with Gilead’s investigational Toll-Like Receptor 7 (TLR7) agonist, vesatolimod (VES), in people with HIV on antiretroviral therapy.

“These encouraging efficacy data demonstrate that the HTI vaccine in combination with VES may be able to modulate an individual’s HIV-specific immune response in a way that can potentially contribute to a better HIV control in the absence of ongoing ART,” AELIX CSO Christian Brander, PhD, said in a statement. "The AELIX-003 data are exciting, and confirm what we have seen in the AELIX-002 study, where the HTI vaccine alone also extended the time off ART for the vaccinated participants.”

VES is an immune modulator being evaluated as part of an investigational combination regimen that could potentially lead to viral remission.

What the Data Shows

The AELIX-003 study was a randomized, multi-center, placebo-controlled trial to evaluate the safety, immunogenicity, and antiviral efficacy of the MVA. HTI (M)/ChAdOx1.HTI (C) vaccines and VES 6 mg in early-treated PLWH.

Participants on ART were randomized 2:1 to active placebo treatment. During a 24-week ATI, plasma viral load (pVL) was monitored weekly, and ART was resumed if pVL >100,000 copies/mL (c/mL), or >10,000 c/mL for eight consecutive weeks, and/or CD4<350 cells/mL.

According to the investigators, results included the following:
  • 50 participants enrolled into the study and 47 entered the ATI period (CCMM+VES (n=30) or placebo (n=17)
    HTI immunizations and VES were well-tolerated with one unrelated SAE
    Currently available immune data demonstrated strong HTI-focused T-cell immunogenicity after vaccination
    The proportion of CCMM+VES participants who remained off ART for 24 weeks was 33% (10/30) compared to 24% (4/17) of placebo participants
    VES increased the production of circulating antiviral cytokines and chemokines.
According to the company, the study also looked at the efficacy of the HTI vaccine in combination with VES to avoid, delay or contain viral rebound compared to a placebo group. Participants underwent an analytical treatment interruption (ATI) in their antiretroviral therapy (ART) for up to 24 weeks. During this time, plasma viral load was monitored weekly.

The data show that a higher proportion of HTI+VES-treated participants remained off ART for the full 24 weeks. The combination of the HTI vaccine and VES as part of an HIV cure strategy in early treated people with HIV was safe and well tolerated.


"The HTI vaccine is aimed at refocusing the immune response to especially vulnerable sites in HIV. The vaccine contains antigenic regions of HIV that are more commonly targeted by individuals who naturally control the virus. Maintenance of viral remission without ART represents the next frontier in HIV infection treatment and an important step towards HIV eradication,” Brander said.[/b]



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