α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da Dora » giovedì 13 ottobre 2016, 22:13

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La scimmia infettata da SIV mostra molto meno virus (rosso-giallo) dopo il trattamento con l'anticorpo anti-α4ß7 (a destra). Philip J. Santangelo/Francois Villinger.


L'ANTICORPO MONOCLONALE α4β7 INSIEME A UN BREVE CICLO DI ART INDUCE REMISSIONE VIROLOGICA SOSTENUTA IN UN GRUPPO DI SCIMMIE


L'articolo è pubblicato oggi su Science e descrive una collaborazione serissima di un gruppo di scienziati della Emory University, guidati dall'immunologo Aftab Ansari, insieme a ricercatori del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), guidati da Anthony Fauci.

I ricercatori hanno infettato per via intravenosa con SIVmac239 18 macachi rhesus, dopo 5 settimane hanno iniziato un regime di ART (tenofovir/emtricitabina + un inibitore dell'integrasi prodotto da Merck e chiamato L-870812), che è durato 90 giorni.
A partire da 9 settimane dopo l'infezione, mentre 7 scimmie hanno ricevuto un placebo, ad 11 è stata somministrata una serie di 8 infusioni - una ogni tre settimane - di α4β7, che è un anticorpo monoclonale contro un recettore cellulare che si chiama integrina α4β7 ed è presente sui CD4, le cellule del sistema immunitario attaccate di preferenza da SIV e HIV.
L'anticorpo usato in questo studio è simile a un anticorpo approvato per uso umano, il vedolizumab (ENTYVIO®), in vendita da pochi mesi anche in Italia per curare la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Una delle caratteristiche del vedolizumab è di impedire alle cellule che esprimono il recettore integrina α4β7 di stabilirsi nei tessuti gastrointestinali.

Le infusioni di anticorpo sono continuate per 23 settimane. Alla 32° settimana dopo l'infezione tutti i trattamenti sono stati sospesi.

Tutte le 18 scimmie hanno soppresso completamente la viremia grazie alla ART entro 3 settimane.
Quando le infusioni sono iniziate, 3 scimmie hanno sviluppato anticorpi contro l'α4β7 e hanno dovuto essere escluse dallo studio.
Quando le rimanenti 15 scimmie hanno sospeso ogni terapia, mentre nelle 7 che avevano ricevuto il placebo si è avuto - come atteso - un immediato rebound delle viremie, in 6 delle 8 scimmie trattate con l'anticorpo si è avuto prima un temporaneo rebound e poi un controllo delle viremie entro 4 settimane.
Nelle rimanenti 2 scimmie non c'è stato nessun rebound e le viremie sono rimaste non rilevabili.
Da 23 settimane nessuna delle 8 scimmie trattate con anti-α4β7 ha virus rilevabile né nel sangue, né nei tessuti gastrointestinali.
E lo stesso discorso vale per il DNA provirale.


Ma non è finita qui, perché il trattamento di soli 3 mesi di ART + anti-α4β7 ha portato ha portato a una quasi totale ripresa dei CD4 distrutti dal virus.

Sia Ansari, sia Fauci, si sono affrettati a precisare che non si può dire che le scimmie siano guarite, perché si dovrà attendere di vedere che cosa accadrà in futuro.
Inoltre, non è assolutamente chiaro attraverso quale meccanismo si sia raggiunto questo controllo delle viremie. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato una serie di correlati che, individualmente o in combinazione, possono aver contribuito al controllo:

  • - la ripresa dei Th17 e Th22 (due sottogruppi di CD4);
    - gli aumenti significativi di NK e altre linee cellulari che sintetizzano citochine;
    - l'induzione di risposte anticorpali contro la proteina virale gp120;
    - la ripresa dei livelli di acido retinoico, un derivato della vitamina A che regola le risposte immuni nell'intestino e inibisce la fibrosi.


Quello che si può dire per adesso è che il risultato ottenuto sembra davvero molto importante, al punto che Rafik Sékaly, intervistato da Jon Cohen, sostiene che questo studio "orienterà la ricerca in una direzione completamente nuova".
Sharon Lewin aggiunge che i dati presentati sono molto convincenti, ma che si dovrà vedere se saranno replicabili sull'uomo, poiché "è possibile che l'anti-α4β7 abbia funzionato perché l'impostazione dell'esperimento ha influito sul successo in un modo che potrebbe non riflettere l'infezione da HIV. Ad esempio, il team di Ansari e Fauci ha messo le scimmie sotto antiretrovirali 5 settimane dopo l'infezione, che è ben prima di quando la maggior parte delle persone iniziano la terapia".
Louis Picker insinua qualche dubbio sulla fitness dell'SIV usato per infettare i macachi: sostiene che lui ha usato lo stesso virus per poter testare il suo vaccino, ma le sue scimmie hanno avuto picchi di viremia molto più alti. Picker sospetta che qualche ignota risposta immune spieghi il controllo che le scimmie di Fauci e Ansari hanno sulle viremie dopo il trattamento. Sostiene che "quello che questo esperimento sembra fare sia dare qualche colpetto di assestamento all'equilibrio fra virus e risposta immune dell'ospite piuttosto che al virus". E dice anche di sospettare che "se prendi un anticorpo contro i CD4 e fai lo stesso esperimento potresti vedere gli stessi risultati".
Bontà sua, però, Picker ammette che nessun altro gruppo ha pubblicato finora risultati simili. Inoltre, a differenza di un anticorpo anti-CD4, l'anti-α4β7 ha un equivalente umano.

In effetti, mentre Picker è ancora lì a tergiversare da anni, il NIAID ha già iniziato 3 settimane fa ad arruolare volontari per un trial clinico: sarà un trial "esplorativo", non randomizzato, in aperto, su un singolo gruppo di pazienti, di fase I, di sicurezza/efficacia del vedolizumab su una ventina di persone con viremia soppressa dalla ART e più di 450 CD4.
Dopo le infusioni, tutti sospenderanno la ART e si vedrà che cosa accade alle viremie.



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FONTI:



skydrake
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da skydrake » venerdì 14 ottobre 2016, 2:42

Questo è uno degli studi più promettenti pubblicati negli ultimi anni.



Rob_Rob
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 14 ottobre 2016, 4:27

Grazie moltissimo per queste notizie. entyvio e' Gia' in commercio perche' ricominciano da fase 1? Forse ho capito male ;)



skydrake
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da skydrake » venerdì 14 ottobre 2016, 7:09

Rob_Rob ha scritto:Grazie moltissimo per queste notizie. entyvio e' Gia' in commercio perche' ricominciano da fase 1? Forse ho capito male ;)
Perché è in commercio per il morbo di Chron e la Colite Ulcerosa.
In ogni caso immagino che questo accelerà la fase I (quella sulla sicurezza) ma non le altre. Ma soprattutto, se verrà approvata per l'HIV diciamo fra 8 anni, non ci sarà il rischio che la facciano pagare 80.000-100.000 a ciclo di terapia come è successo con gli antivirali per l' epatite C.
In Italia la prima scadenza brevettuale dell'Entyvio per il morbo di Chron è il 15/11/2021 la scadenza del CCP è il 13/04/2026.

http://docplayer.it/15527031-Lista-dei- ... -2015.html

Gli ultimi suoi brevetti, negli USA, scadono il 02 maggio 2032:
https://www.google.com/patents/WO2012151248A2?cl=en
Ultima modifica di skydrake il venerdì 14 ottobre 2016, 7:43, modificato 1 volta in totale.



Rob_Rob
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 14 ottobre 2016, 7:33

skydrake ha scritto:
Rob_Rob ha scritto:Grazie moltissimo per queste notizie. entyvio e' Gia' in commercio perche' ricominciano da fase 1? Forse ho capito male ;)
Perché è in commercio per il morbo di Chron e la Colite Ulcerosa.
In ogni caso immagino che questo accelerà la fase I (quella sulla sicurezza) ma non le altre. Ma soprattutto, se verrà approvata per l'HIV diciamo fra 8 anni, non ci sarà il rischio che la facciano pagare 80.000-100.000 a ciclo di terapia come è successo con gli antivirali per l' epatite C.
In Italia la prima scadenza brevettuale dell'Entyvio per il morbo di Chron e la scadenza del CCP è il 13/04/2026.

http://docplayer.it/15527031-Lista-dei- ... -2015.html
Infatti, forse fanno una fase 1 accellerata visto Che e' Una combinazione haart con Entyvio. Il costo Sarebbe comunque molto alto. Questo farmaco e' Un "biologico" , non pillole. I costi di produzione Sono alti e per approvare la versione "generica " biosimile devono fare nuovi studi clinici. Del resto tutti I nuovi farmaci iniettabili per HIV Saranno costosi. Vedremo



Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Dora » venerdì 14 ottobre 2016, 7:37

skydrake ha scritto:
Rob_Rob ha scritto:Grazie moltissimo per queste notizie. entyvio e' Gia' in commercio perche' ricominciano da fase 1? Forse ho capito male ;)
Perché è in commercio per il morbo di Chron e la Colite Ulcerosa.
In ogni caso immagino che questo accelerà la fase I (quella sulla sicurezza) ma non le altre.
Proprio così, infatti nella fase I di questo trial, oltre a valutare il profilo di sicurezza e tossicità (che è già noto), si comincia a studiare l'efficacia di Entyvio per un uso off label. Il che non significa però che la fase I sarà "accelerata", cioè durerà di meno, solo che metteranno insieme caratteristiche delle fasi I e II.
skydrake ha scritto:Questo è uno degli studi più promettenti pubblicati negli ultimi anni.
Lo credo anch'io. Mi sono ben guardata dall'usare le parole magiche *cura funzionale* per le solite ragioni per cui non mi piace parlare a vanvera, ma in questo caso una piccola tentazione l'ho avuta.
Aspettiamo di vedere come andrà il trial Vedolizumab (Anti-alpha4beta7) in Subjects With HIV Infection Undergoing Analytical Treatment Interruption - che ieri sera ho dimenticato di dire terminerà nel 2020, ma già a metà 2019 sarà in grado di dirci qualcosa - perché qui Michael Sneller e colleghi del NIAID affrontano senza reti di protezione la principale obiezione che ha raccolto Jon Cohen ieri nei commenti, quella di Sharon Lewin: i partecipanti al trial saranno persone come la grandissima maggioranza dei malati di HIV, persone che hanno la viremia ben controllata dalla ART, ma non hanno iniziato la terapia in fase acuta come le scimmie dell'esperimento. Se c'è un asino che deve cascare, qui lo vedremo cascare.

Devo dire che mi è piaciuta molto l'onestà con cui Ansari e Fauci hanno messo le mani avanti sulla parola *cura* e anche la celerità con cui sono passati all'experimentum crucis della fase clinica (altro che Picker - che infatti rosicava, ah se rosicava!).

Appena ho un attimo, preparo un breve post di integrazione al primo.



Rob_Rob
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Rob_Rob » venerdì 14 ottobre 2016, 7:53

Dora ha scritto:
skydrake ha scritto:
Rob_Rob ha scritto:Grazie moltissimo per queste notizie. entyvio e' Gia' in commercio perche' ricominciano da fase 1? Forse ho capito male ;)
Perché è in commercio per il morbo di Chron e la Colite Ulcerosa.
In ogni caso immagino che questo accelerà la fase I (quella sulla sicurezza) ma non le altre.
Proprio così, infatti nella fase I di questo trial, oltre a valutare il profilo di sicurezza e tossicità (che è già noto), si comincia a studiare l'efficacia di Entyvio per un uso off label. Il che non significa però che la fase I sarà "accelerata", cioè durerà di meno, solo che metteranno insieme caratteristiche delle fasi I e II.
skydrake ha scritto:Questo è uno degli studi più promettenti pubblicati negli ultimi anni.
Lo credo anch'io. Mi sono ben guardata dall'usare le parole magiche *cura funzionale* per le solite ragioni per cui non mi piace parlare a vanvera, ma in questo caso una piccola tentazione l'ho avuta.
Aspettiamo di vedere come andrà il trial Vedolizumab (Anti-alpha4beta7) in Subjects With HIV Infection Undergoing Analytical Treatment Interruption - che ieri sera ho dimenticato di dire terminerà nel 2020, ma già a metà 2019 sarà in grado di dirci qualcosa - perché qui Michael Sneller e colleghi del NIAID affrontano senza reti di protezione la principale obiezione che ha raccolto Jon Cohen ieri nei commenti, quella di Sharon Lewin: i partecipanti al trial saranno persone come la grandissima maggioranza dei malati di HIV, persone che hanno la viremia ben controllata dalla ART, ma non hanno iniziato la terapia in fase acuta come le scimmie dell'esperimento. Se c'è un asino che deve cascare, qui lo vedremo cascare.

Devo dire che mi è piaciuta molto l'onestà con cui Ansari e Fauci hanno messo le mani avanti sulla parola *cura* e anche la celerità con cui sono passati all'experimentum crucis della fase clinica (altro che Picker - che infatti rosicava, ah se rosicava!).

Appena ho un attimo, preparo un breve post di integrazione al primo.
Grazie 1000 per darci piu' info. Lo studio arruolera' 20 pazienti , e' cominciato a maggio e finira' nel 2020, ma ne sentiremo parlare prima. Dicono Che solo dopo qualche settimana Che si discontinua haart la carica virale ridiviene alta quindi , considerando Che questi pazienti discontinuano haart ( Che coraggiosi) , sapremo presto se hanno rebound o no. Speriamo bene!!!



nordsud
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da nordsud » venerdì 14 ottobre 2016, 10:32

Non so cosa dire se non dicendo che ogni volta che vedo scimmie mi viene in mente Barbarella con i suoi macachi.
A proposito come se la passe Barbarella ? Indossa ancora il camice da ricercatrice/dottoressa/spara balle ?
Non la intervistano più nemmeno quelli di DIPIU' OGGI GENTE CHI NOVELLA 2000 ?



Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Dora » venerdì 14 ottobre 2016, 11:03

nordsud ha scritto:Non so cosa dire se non dicendo che ogni volta che vedo scimmie mi viene in mente Barbarella con i suoi macachi.
Secondo me, è solo per un riflesso condizionato. ;)
Qui abbiamo gli NIH e Emory e non l'ISS, dei macachi che da due anni non hanno avuto rebound delle viremie senza nessun farmaco che li aiuti a controllarle e non delle povere scimmie impazzite dal dolore, che mettevano un'ipoteca tremenda su un vaccino fallito prima ancora di arrivare in fase clinica.
Piuttosto, questo stato di risposta virologica sostenuta (che è proprio il modo tecnico di chiamare la cura dell'infezione da HCV, btw) mi ricorda i macachi di Lourdes. Però, ancora una volta, qui c'è il governo degli Stati Uniti e non quell'immane calderone dell'ISS, quindi si vedono dei risultati sulle scimmie, il farmaco che ha dato questi risultati è già approvato, e allora si parte immediatamente con una sperimentazione sull'uomo. Altro che l'inverecondo tira e molla che l'ISS ha fatto per affossare l'unica vera ricerca su una cura che aveva in casa.
A proposito come se la passe Barbarella ? Indossa ancora il camice da ricercatrice/dottoressa/spara balle ?
Non la intervistano più nemmeno quelli di DIPIU' OGGI GENTE CHI NOVELLA 2000 ?
La stampa non grida più estasiata al vaccino Pontino, ma lei, indomita, ci sta riprovando.



Hope!
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Hope! » venerdì 14 ottobre 2016, 12:04

Ma quindi se ho capito bene, in alcune scimmie sembra che hiv sia stata eradicata?



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