α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Dora » mercoledì 25 luglio 2018, 15:59

Taurus ha scritto:Madonna che depressione, tra questo e il fallimento del RIVER....uff.
Arriverà una speranzella da Amsterdam?
Sì, una bella notizia la posto fra due minuti. Giusto il tempo di rivedere il post. Immagine

Edit: la bella notizia è qui.



Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da Dora » venerdì 22 marzo 2019, 15:15

A Science hanno finalmente preso sul serio le critiche che sono arrivate da tutte le parti (anche parti molto autorevoli come Tony Fauci) all'articolo del 2016 di Ansari e colleghi di Emory, i cui risultati, come abbiamo visto, non è stato in alcun modo possibile replicare. Ieri è stata infatti pubblicata una Editorial expression of concern, che potrebbe segnare il primo passo di un processo di ritrattazione del lavoro.

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Qualcosa di più ci racconta Heather Boerner su Medscape (posto qui l'intero articolo per chi non avesse un account Medscape):

Science Issues Concern About HIV Remission Monkey Study

The journal Science is warning readers that an article it published on a much-hyped potential HIV remission approach didn't include all the facts.
In a so-called "editorial expression of concern" published today, [/i]Science[/i] Editor in Chief Jeremy Berg, PhD, explained that the journal discovered that the strain of simian immunodeficiency virus (SIV) used in a non-human primate HIV remission trial is different than what the authors stated in their 2016 paper. And this undisclosed SIV variant "could affect the results presented in this Research Article."

"There's certainly nothing to indicate an intention to deceive," Berg told Medscape Medical News. But he still felt it was important to tell researchers interested in pursuing this avenue that the literature was incomplete. This step will likely be followed by some further action, Berg said. That could include a correction, a revised and annotated journal article, or a full retraction.

"It's more a question of imprecise use of language or an assumption that people would understand what it meant, even though it was not explicitly stated in the paper," Berg said. He thinks Science may have enough information to make their decision in a few months. Whatever the decision, it will be published in the journal.

A Question of Precision
Science's statement of concern is significant because the 2016 Science study produced long-term remissions in macaques. As reported by Medscape Medical News, two of the seven monkeys that received the antibody that binds the alpha4beta7 integrin on the surface of CD4 cells maintained viral suppression for more than 9 months. The others did, too, after initial spikes in viral load. In contrast, the monkeys in the control arm all progressed and died of the virus.

Those findings prompted Anthony Fauci, MD, director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), to call the findings "striking" at the HIV Research for Prevention conference in October 2016.

And it led to a new monkey study to try to replicate these findings, also performed by NIAID. In addition, Fauci's group launched a small study in humans, targeting the cell receptor alpha4beta7 integrin using vedolizumab, a drug already approved by the Food and Drug Administration to treat Crohn's disease and ulcerative colitis.

But those studies didn't get anything close to the results of the previous study, Fauci told Medscape Medical News this week.

"We used the same virus [in the new monkey study] and we did not get that striking result," Fauci said. "That's why I brought it to Jeremy [Berg's] attention."

Apparently he wasn't the only one. Berg told Medscape Medical News that he received tips from a variety of directions, starting at the beginning of the year, that the virus used in the study that started all of this wasn't exactly what the published paper said it was.

A Mutated Nef
One person who knew exactly what virus the 2016 study used, as well as the follow-up nonhuman primate study that wasn't successful, was Francois Villinger, DVM, of the University of Louisiana at Lafayette. He's the one who provided the virus for both animal studies.

And it was, Villinger told Medscape Medical News, the same virus. Both were a strain of the engineered SIV virus called SIVmac239 with a stop codon on the nef gene — that is to say, it's a strain of SIVmac239 with a nef "stop" instead of "go."

The problem, according to Berg and Fauci, is that the paper only identifies the strain as SIVmac239, not SIVmac239 with a stop codon on the nef gene.

This mutated virus "is somewhat weakened when the monkeys are first infected," Berg said. "Then over time, it basically gets corrected in the monkeys."

The conflict, then, isn't over whether the mutated version of SIVmac239 was used and not specifically stated in the paper. (Berg, Fauci, Villinger, and Aftab Ansari, PhD, of Emory University, who was the lead author on the Science paper, all now agree that that was the strain that was used.)

The questions are who knew about the mutated strain when, why wasn't it written in the paper, and whether it matters for the results.

The first question is somewhat still up in the air. Villinger said that it was obvious to him that if they were going to use SIVmac239 in a study that would last a year, they couldn't use an unaltered version of it.

SIVmac239 is so virulent, he said, that in previous studies, monkeys died within 6 months of infection. For a study set to run for 12 months, that obviously wouldn't do.

"If you have to place animals on [antiretroviral treatment] before 2 weeks because the virus is too virulent (ie, a study I am currently involved in), to ensure animals have an immune response worth salvaging therapeutically, the value of such a model is, in my mind, even more questionable," he told Medscape Medical News. The understanding that a nef-mutated strain of SIVmac239 would be useful in studying HIV vaccines goes back to 1991, he said (Cell. 1991; 65(4):P651-662).

"It just appears that many investigators are either unaware or forgot about this fact."

"I Wish the Hell I Knew"
But who else knew is unclear. Ansari said he didn't learn that the virus he'd used in his study was a variant until December 2016, months after the study was published in Science.

"I had no idea it was a nef stop," he said. "I wish the hell I knew."

He said he regrets "not being clear in the Science paper how the virus was put together."

Likewise, Fauci, who is a named author on the Science paper and whose team provided details used in one of the figures in the paper, said he didn't learn that the virus was a nef stop until after publication.

"These are the subtle types of things that could explain the reasons we didn't replicate the study," Fauci said, "even though we used the same virus."

What It Means
But whether the viral mutation is the reason others haven't been able to replicate the Science study is unclear. Fauci thinks it may be, but Ansari told Medscape Medical News that that seems unlikely.

H. Clifford Lane, MD, NIAID's deputy director for clinical research and special projects, was involved in the study to replicate the Science paper. He told Medscape Medical News that "to the best of our knowledge" the virus they used, which was a "gift" from Villinger, was the same virus used in the Science study.

Yet "we did not have any animals that totally suppressed SIV in the absence of antiretroviral drug," he said. In a presentation of that study at the 2018 International AIDS Conference, the researchers make clear that they used the nef-stop version of SIVmac239.

Yet both Ansari and Villinger said that they don't believe that the virus type they used invalidates their results, no matter when they discovered what it was.

After Ansari discovered that they'd used a variant in the study, he said he contacted Villinger and said, "We need to address this."

They came to an agreement: Villinger would sequence the nef gene from all the monkeys to see whether the stop codon was still present in the monkeys before they began antiretroviral therapy and then the anti-alpha4beta7 treatment. If the virus had repaired itself and the stop codon was gone, Ansari said, perhaps there's some mechanism, some dynamic between the monkeys' own immune systems and the anti-alpha4beta7 treatment that could still offer hope as an avenue of investigation.

Villinger did do that sequencing, he said. And "by week 2, all animals had virus with fully coded nef replicating in vivo." In other words, they may have administered a virus with a stop codon on nef, but the virus in the bodies of the monkeys by the time they administered the treatment didn't have a nefmutation after all.

That data hasn't been published yet, Villinger said.

Dismissing the Science paper's results because of the mutation, Ansari said, "is like throwing the baby out with the bath water."

"How did the animals control the viremia?" he asked. "I'm the first to admit that something funny is going on. But I'm trying to point out the fact that [NIAID] got the virus from Villinger and got different results."

Why is that? He said he's seen the raw data from NIAID that hasn't been published yet, and the two groups analyzed the results in different ways, which could explain some of the discrepancy.

But Fauci isn't so sure.

"I'm reluctant to say any field is dead; alpha4beta7 is an important pathway in HIV infection," he said. "But whether an antibody to alpha4beta7 can lead to consistent, long-term suppression of the virus — that is clearly now questionable."

And in the middle of this debate is Science and journals that present other researchers with the scientific disagreements and data produced using potentially different methods and different approaches to data analysis.

"This was a very interesting observation that got a lot of attention when it was published," Berg said of the Science paper. "If it had a surprising effect and it was right [in its methods], that's really important. If they got a surprising effect and it was wrong, we need to understand why."

Science. Published online March 21, 2019. Full text

The Science study was funded by the NIAID. Fauci, Lane, Villinger, and Ansari have disclosed no relevant financial relationships.



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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da Dora » venerdì 6 settembre 2019, 7:28

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Lo psicodramma dell'integrina α4β7

Dopo che, finalmente, nel marzo scorso Science aveva preso atto della valanga di critiche che aveva travolto il lavoro di Ansari e colleghi della Emory University del 2016 e aveva pubblicato la expression of concern di cui abbiamo parlato nell'ultimo post, la macchina della revisione scientifica si è messa in moto e ha portato ieri a seppellire definitivamente-ma-a-Science-vorrebbero-tanto-che forse-no le speranze del vedolizumab di poter curare l'infezione da HIV.

Su Science sono stati pubblicati ieri ben tre diversi lavori, in cui gli autori confermano quello che già sapevamo - nessuno riesce a riprodurre i risultati del 2016:



Le conclusioni dei tre lavori sono univoche: nessuno dei gruppi che hanno cercato di riprodurre i risultati pubblicati nel 2016 da Ansari e colleghi ci è riuscito. E l'ipotesi che quei risultati fossero in qualche modo fallati, Dio non voglia taroccati, aleggia come un fantasma cui però nessuno vuole dare un nome. Anzi, il direttore di Science ci tiene a far sapere che le cose sono un po' diverse da come i malfidenti potrebbero pensare, perché forse, lavorando meglio di come abbiano fatto Ansari e colleghi, qualcosina l'anti-α4β7 riesce a fare.

Ecco dunque che, data l'importanza della ricerca sia per la questione in sé, sia come dimostrazione di come la scienza lavora quando lavora bene, Science ha reso disponibili a tutti gli articoli facendoli tutti precedere da una noticina comune

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e li accompagna con una seconda nota di preoccupazione firmata da Jeremy Berg, Editor-in-Chief, in cui si riepiloga la storia dell'articolo del 2016, si comunica che l'articolo è stato corretto e si spiega perché la rivista intende limitarsi a quanto fatto finora, senza ammettere che il lavoro incriminato era truffaldino e così arrivare a una ritrattazione:



Questa base scientifica sostanziale che supporta l'idea che colpire l'integrina α4β7 possa avere un impatto positivo sul corso dell'infezione è appena stata picconata da ben tre lavori e sarà dunque necessario andarla a cercare con un microscopio elettronico bello potente, ma Berg non si scompone neanche un po'.

Oltre alla nota ufficiale per dire siamo un po' preoccupati, ma alla fin fine l'articolo ce lo teniamo, Jeremy Berg scrive anche un editoriale, in cui ri-racconta la vicenda dell'anti-α4β7 e ne approfitta per "discutere le regole [di Science] relative agli studi che devono replicare i risultati di altri studi".


Al di là degli aspetti teorici su come le riviste scientifiche devono procedere quando si trovano in situazioni che sono ordinaria amministrazione nella scienza, ma che coinvolgono ricerche pubblicate con strepiti e fanfare su argomenti bollenti come la cura di un'infezione ad oggi trattabile ma non curabile, Berg segnala che sono appena stati pubblicati su Science Translational Medicine i risultati del trial clinico del NIAID sulla somministrazione dell'anticorpo anti-α4β7 in persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART e ... beh ... sono proprio quello che ci potevamo aspettare - nessuna risposta duratura che permetta di sperare nel vedolizumab come strategia di cura:





Un pensiero commosso da parte mia ai responsabili della catastrofica decisione della European HIV Vaccine Alliance, che volevano fare il grande trial europeo su vedolizumab e vaccino terapeutico di FIT Biotech e si sono ritrovati con una società fallita, un vaccino scomparso e un anticorpo inefficace. Bel risultato davvero.



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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da uffa2 » venerdì 6 settembre 2019, 16:51

Riflettevo Dora che forse in passato sei stata più comprensiva con Ruggiero :lol: :lol: :lol: , ma è giusto così, questa storia è veramente brutta, tra articoli "difettosi" (fermiamoci qui), difese d'ufficio, un editore recalcitrante e il peso dello sputtanamento da parte di nomi come quelli di Fauci Roederer e Barouch, per non parlare della "sfortunata" scelta della European HIV Vaccine Alliance, che ne ha "azzeccati due su due", che storia fallimentare...


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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da Semola » sabato 7 settembre 2019, 0:15

Tutto questo mi rattrista molto... Ma soprattutto per la marea di soldi che sono stati spesi inutilmente per fare tutte queste manfrine senza senso e che si sarebbero potuti impiegare in modo decisamente più intelligente!



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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Messaggio da Dora » sabato 7 settembre 2019, 6:11

Semola ha scritto:
sabato 7 settembre 2019, 0:15
Tutto questo mi rattrista molto... Ma soprattutto per la marea di soldi che sono stati spesi inutilmente per fare tutte queste manfrine senza senso e che si sarebbero potuti impiegare in modo decisamente più intelligente!
Certo, denaro gettato al vento per inseguire i sogni di un cretino (a dargli il beneficio del dubbio) che ha sostituito un virus con un altro senza dir niente ai suoi capi e collaboratori (sempre a dare a tutti il beneficio del dubbio - e speriamo almeno che a quel cretino sia interdetto per sempre l'ingresso in qualsiasi laboratorio del pianeta).
Ma non solo: altre 102 (22 + 50 + 30) scimmie sacrificate inutilmente. E va bene non voler mettere sullo stesso piano uomini e animali e accettare la sperimentazione su scimmie come un male ad oggi necessario, ma bisognerebbe pensarci alle sofferenze INUTILI cui quei macachi sono stati sottoposti (fra l'altro, bisognerà pure che si decidano una volta per tutte se si devono/possono usare indifferentemente macachi cinesi o indiani, dato che continuano a usare come scusa la provenienza dei macachi per giustificare i fallimenti di certe ricerche - vedi ad esempio il vaccino di Andrieu).
E anche: esseri umani coinvolti inutilmente in una sperimentazione clinica, con rischi inutili, inutile perdita di tempo e di energie, inutile sperpero di speranza. E ci sono ancora quelli di Siviglia, di cui non sappiamo nulla, se non che il trial un anno fa stava reclutando.
E una delle riviste più prestigiose al mondo che ci mette tre anni a pubblicare una expression of concern e poi continua a cincischiare pur di non ammettere che si è fatta fregare dal suddetto cretino (Uffa, è vero che sono stata dura, ma non possiamo considerare Science come un Italian Journal of Anatomy and Embryology qualsiasi - ti pare?).
E la macchina dell'hype che tre anni fa ha funzionato alla grande contribuendo a lanciare il vedolizumab nell'empireo delle illusioni e oggi manco una parola - a parti invertite, ma è esattamente come quando sbatte una persona rispettabile in prima pagina trasformandola in un mostro e poi, se va di lusso, pubblica la smentita in corpo minuscolo dispersa fra le pubblicità e gli annunci mortuari.


P.S. Lettura molto istruttiva: il recente rapporto del PEW Research Center su Trust and Mistrust in Americans’ Views of Scientific Experts - da cui si vede quanto la fiducia nella scienza, soprattutto biomedica, dell'opinione pubblica americana sia influenzata dalle questioni connesse all'integrità nella ricerca. Non so se valga pari pari per l'opinione pubblica italiana, ma non ho ragioni per pensare che no.



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