α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimmie

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
skydrake
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da skydrake » sabato 15 ottobre 2016, 19:36

Dora ha scritto:Quello che mi preoccupa un po' sono le tre scimmie che hanno sviluppato anticorpi contro l'anti-α4β7, perché questo è un rischio di tutti gli anticorpi e vanifica la loro utilità.
Non è affatto detto che si possa verificare anche negli esseri umani. I macachi ad esempio possono sviluppare anticorpi contro i recettori CD4, gli umani no.
Sono tutte differenze che denotano la sostanziale diversità del sistemi immunitari delle grandi scimmie rispetto quello umano. Finora queste diversità hanno giocato perlopiù a sfavore: quante molecole funzionavano su macachi e scimpanzè poi non funzionavano su umani!

Questa fase I/II quindi sarà cruciale.

Faccio notare poi come negli ultimi anni si sia aperta una nuova era con questi anticorpi immunomodulanti: grazie ad essi stanno trovando cure per mali finora considerati semi-incurabili come il morbo di Chron, la colite ulcerosa e la la psoriasi. Sono molto promettenti anche per diverse altre malattie autoimmuni (es. lichen a placche), per ora meno studiate solo perché sono mali meno diffusi.
Non è detto che l'anticorpo giusto per noi sia proprio il Vedolizumab, ma speriamo che tra la lista delle malattie croniche a carico del sistema immunitario trattabili con questo genere di anticorpi si aggiunga anche l'HIV.



Rob_Rob
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Rob_Rob » sabato 15 ottobre 2016, 20:08

skydrake ha scritto:
Dora ha scritto:Quello che mi preoccupa un po' sono le tre scimmie che hanno sviluppato anticorpi contro l'anti-α4β7, perché questo è un rischio di tutti gli anticorpi e vanifica la loro utilità.
Non è affatto detto che si possa verificare anche negli esseri umani. I macachi ad esempio possono sviluppare anticorpi contro i recettori CD4, gli umani no.
Sono tutte differenze che denotano la sostanziale diversità del sistemi immunitari delle grandi scimmie rispetto quello umano. Finora queste diversità hanno giocato perlopiù a sfavore: quante molecole funzionavano su macachi e scimpanzè poi non funzionavano su umani!

Questa fase I/II quindi sarà cruciale.

Faccio notare poi come negli ultimi anni si sia aperta una nuova era con questi anticorpi immunomodulanti: grazie ad essi stanno trovando cure per mali finora considerati semi-incurabili come il morbo di Chron, la colite ulcerosa e la la psoriasi. Sono molto promettenti anche per diverse altre malattie autoimmuni (es. lichen a placche), per ora meno studiate solo perché sono mali meno diffusi.
Non è detto che l'anticorpo giusto per noi sia proprio il Vedolizumab, ma speriamo che tra la lista delle malattie croniche a carico del sistema immunitario trattabili con questo genere di anticorpi si aggiunga anche l'HIV.
Ben detto! Io non mi proccuperei per Gli auto anticorpi .... Entyvio e' registrato dunque ha dimostrato efficacia indipendentemente dal fatto Che si Sono o no (dovremmo leggere il paper della phase 3) sviluppati anticorpi . Anche I nuovi anticorpi monoclonali per abbassare il colesterolo (anti pcsk9) hanno mostrato una efficacia strepitosa rispetto Alle statine anche se hanno generato modesti livelli di anticorpi. Ancora il problema del prezzo..... Nonostante questi farmaci hi-tech Sono approvati, Costa molto produrli e il costo e' alto e quindi molti sistema sanitari ancora usano maggiormente le statine . Speriamo per HIV sia differente



Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Dora » sabato 15 ottobre 2016, 20:22

Rob_Rob ha scritto:
skydrake ha scritto:
Dora ha scritto:Quello che mi preoccupa un po' sono le tre scimmie che hanno sviluppato anticorpi contro l'anti-α4β7, perché questo è un rischio di tutti gli anticorpi e vanifica la loro utilità.
Non è affatto detto che si possa verificare anche negli esseri umani. I macachi ad esempio possono sviluppare anticorpi contro i recettori CD4, gli umani no.
Sono tutte differenze che denotano la sostanziale diversità del sistemi immunitari delle grandi scimmie rispetto quello umano. Finora queste diversità hanno giocato perlopiù a sfavore: quante molecole funzionavano su macachi e scimpanzè poi non funzionavano su umani! [...]
Ben detto! Io non mi proccuperei per Gli auto anticorpi .... Entyvio e' registrato dunque ha dimostrato efficacia indipendentemente dal fatto Che si Sono o no (dovremmo leggere il paper della phase 3) sviluppati anticorpi . Anche I nuovi anticorpi monoclonali per abbassare il colesterolo (anti pcsk9) hanno mostrato una efficacia strepitosa rispetto Alle statine anche se hanno generato modesti livelli di anticorpi. Ancora il problema del prezzo..... Nonostante questi farmaci hi-tech Sono approvati, Costa molto produrli e il costo e' alto e quindi molti sistema sanitari ancora usano maggiormente le statine . Speriamo per HIV sia differente
Mah ... mi spiace contraddirvi, ma la perdita di risposta a un anticorpo dovuta alla formazione di anticorpi che lo contrastano è un evento atteso in tutte le sperimentazioni. Non so quale sia stata la percentuale di fallimenti contro il Vedolizumab, né ho tempo adesso per andare a cercarlo, ma già qui trovate che nella terapia per la colite ulcerosa si spiega come procedere in caso di loss of response to Vedolizumab.
D'altra parte è il grande problema delle terapie con anticorpi, lo troviamo sottolineato in tutti i lavori che stiamo seguendo qui.
Poi, ovviamente, spero che tutti nel trial risponderanno bene.



Blast
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Blast » sabato 15 ottobre 2016, 21:04

Quanti entusiasmi! Mi devo leggere l'articolo di Science allora, così mi faccio un opinione anch'io


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Dora
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Dora » domenica 16 ottobre 2016, 7:37

INTEGRAZIONE DEL PRIMO POST

Ho pensato di riprendere il post con cui ho raccontato il lavoro di Fauci, Ansari e colleghi e di integrarlo con qualche considerazione sul perché si aspettavano certi risultati e sono stati molto stupiti di ottenerne di assai diversi.
Immagini e fonti sono nel post originale, la fonte ulteriore di questo post è una brief communication pubblicata dagli stessi gruppi di lavoro nel novembre 2014 su Nature Medicine: Targeting α4β7 integrin reduces mucosal transmission of simian immunodeficiency virus and protects gut-associated lymphoid tissue from infection.
Dora ha scritto:L'ANTICORPO MONOCLONALE α4β7 INSIEME A UN BREVE CICLO DI ART INDUCE REMISSIONE VIROLOGICA SOSTENUTA IN UN GRUPPO DI SCIMMIE

L'articolo è pubblicato oggi su Science e descrive una collaborazione serissima di un gruppo di scienziati della Emory University, guidati dall'immunologo Aftab Ansari, insieme a ricercatori del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), guidati da Anthony Fauci.

I ricercatori hanno infettato per via intravenosa con SIVmac239 18 macachi rhesus, dopo 5 settimane hanno iniziato un regime di ART (tenofovir/emtricitabina + un inibitore dell'integrasi prodotto da Merck e chiamato L-870812), che è durato 90 giorni.
A partire da 9 settimane dopo l'infezione, mentre 7 scimmie hanno ricevuto un placebo, ad 11 è stata somministrata una serie di 8 infusioni - una ogni tre settimane - di α4β7, che è un anticorpo monoclonale contro un recettore cellulare che si chiama integrina α4β7 ed è presente sui CD4, le cellule del sistema immunitario attaccate di preferenza da SIV e HIV.
L'anticorpo usato in questo studio è simile a un anticorpo approvato per uso umano, il vedolizumab (ENTYVIO®), in vendita da pochi mesi anche in Italia per curare la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Una delle caratteristiche del vedolizumab è di impedire alle cellule che esprimono il recettore integrina α4β7 di stabilirsi nei tessuti gastrointestinali.

Le infusioni di anticorpo sono continuate per 23 settimane. Alla 32° settimana dopo l'infezione tutti i trattamenti sono stati sospesi.

Tutte le 18 scimmie hanno soppresso completamente la viremia grazie alla ART entro 3 settimane.
Quando le infusioni sono iniziate, 3 scimmie hanno sviluppato anticorpi contro l'α4β7 e hanno dovuto essere escluse dallo studio.
Quando le rimanenti 15 scimmie hanno sospeso ogni terapia, mentre nelle 7 che avevano ricevuto il placebo si è avuto - come atteso - un immediato rebound delle viremie, in 6 delle 8 scimmie trattate con l'anticorpo si è avuto prima un temporaneo rebound e poi un controllo delle viremie entro 4 settimane.
Nelle rimanenti 2 scimmie non c'è stato nessun rebound e le viremie sono rimaste non rilevabili.
Da 23 settimane nessuna delle 8 scimmie trattate con anti-α4β7 ha virus rilevabile né nel sangue, né nei tessuti gastrointestinali.
E lo stesso discorso vale per il DNA provirale.


Ma non è finita qui, perché il trattamento di soli 3 mesi di ART + anti-α4β7 ha portato ha portato a una quasi totale ripresa dei CD4 distrutti dal virus.

Sia Ansari, sia Fauci, si sono affrettati a precisare che non si può dire che le scimmie siano guarite, perché si dovrà attendere di vedere che cosa accadrà in futuro.
Inoltre, non è assolutamente chiaro attraverso quale meccanismo si sia raggiunto questo controllo delle viremie. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato una serie di correlati che, individualmente o in combinazione, possono aver contribuito al controllo:
  • - la ripresa dei Th17 e Th22 (due sottogruppi di CD4);
    - gli aumenti significativi di NK e altre linee cellulari che sintetizzano citochine;
    - l'induzione di risposte anticorpali contro la proteina virale gp120;
    - la ripresa dei livelli di acido retinoico, un derivato della vitamina A che regola le risposte immuni nell'intestino e inibisce la fibrosi.
Quello che si può dire per adesso è che il risultato ottenuto sembra davvero molto importante, al punto che Rafik Sékaly, intervistato da Jon Cohen, sostiene che questo studio "orienterà la ricerca in una direzione completamente nuova".
Sharon Lewin aggiunge che i dati presentati sono molto convincenti, ma che si dovrà vedere se saranno replicabili sull'uomo, poiché "è possibile che l'anti-α4β7 abbia funzionato perché l'impostazione dell'esperimento ha influito sul successo in un modo che potrebbe non riflettere l'infezione da HIV. Ad esempio, il team di Ansari e Fauci ha messo le scimmie sotto antiretrovirali 5 settimane dopo l'infezione, che è ben prima di quando la maggior parte delle persone iniziano la terapia".
Louis Picker insinua qualche dubbio sulla fitness dell'SIV usato per infettare i macachi: sostiene che lui ha usato lo stesso virus per poter testare il suo vaccino, ma le sue scimmie hanno avuto picchi di viremia molto più alti. Picker sospetta che qualche ignota risposta immune spieghi il controllo che le scimmie di Fauci e Ansari hanno sulle viremie dopo il trattamento. Sostiene che "quello che questo esperimento sembra fare sia dare qualche colpetto di assestamento all'equilibrio fra virus e risposta immune dell'ospite piuttosto che al virus". E dice anche di sospettare che "se prendi un anticorpo contro i CD4 e fai lo stesso esperimento potresti vedere gli stessi risultati".
Bontà sua, però, Picker ammette che nessun altro gruppo ha pubblicato finora risultati simili. Inoltre, a differenza di un anticorpo anti-CD4, l'anti-α4β7 ha un equivalente umano.

In effetti, mentre Picker è ancora lì a tergiversare da anni, il NIAID ha già iniziato 3 settimane fa ad arruolare volontari per un trial clinico: sarà un trial "esplorativo", non randomizzato, in aperto, su un singolo gruppo di pazienti, di fase I, di sicurezza/efficacia del vedolizumab su una ventina di persone con viremia soppressa dalla ART e più di 450 CD4.
Dopo le infusioni, tutti sospenderanno la ART e si vedrà che cosa accade alle viremie.
Partiamo dunque dalle considerazioni che hanno portato gli scienziati a fare questa ricerca.

Come sappiamo, i CD4 che risiedono nel tessuto linfatico associato all'intestino (GALT) sono uno dei principali obiettivi di HIV e SIV, fin dalle fasi più iniziali dell'infezione, e la loro distruzione è parte integrante della patogenesi dell'infezione.
Queste cellule tendono ad esprimere alti livelli del recettore integrina α4β7 (α4β7hi), che usano per insediarsi nel GALT, dal momento che si lega a MAdCAM, una proteina che permette alle cellule di aderire a vene e capillari nelle pareti dell'intestino.
L'idea dei ricercatori è stata dunque di usare un anticorpo anti-α4β7 per evitare che nel GALT si insedino troppi CD4+ α4β7+ e diventino bersagli del virus.

Nel lavoro pubblicato nel 2014, l'obiettivo era di prevenire la trasmissione dell'SIV in un gruppo di macachi femmina che venivano infettate per via vaginale. Avevano dunque somministrato l'anticorpo anti-α4β7 prima di provare a infettare le scimmie e durante la fase acuta quando ormai le avevano infettate e quello che avevano visto è che le scimmie si erano, sì, infettate, ma
  • 1. molto meno degli animali di controllo;
    2. i CD4, sia del sangue, sia del GALT, erano stati preservati molto meglio che nei controlli;
    3. il DNA provirale presente nel GALT (cioè il reservoir) era a livelli molto più bassi che negli animali non trattati.

Quindi, bloccare l'integrina α4β7 diminuiva grandemente l'infezione sia attiva, sia latente, proprio in una zona così importante come l'intestino.

Che cosa è successo, invece, nel nuovo studio? Che l'effetto protettivo del mAB α4β7 nel minimizzare la viremia nei tessuti gastrointestinali all'inizio dell'infezione ha facilitato il ripopolamento di CD4 sia nel sangue, sia soprattutto nel GALT. Questo è stato un effetto inatteso, perché i ricercatori pensavano di avere molti meno CD4 nel GALT. E non sono ancora riusciti a capire se questa ricostituzione immunitaria dipenda
  • - dal controllo della viremia,
    - da qualche componente del sistema immune che ha contribuito al controllo della viremia;
    - da entrambe le cose.
Non è che non abbiano fatto delle ipotesi sul meccanismo (o i meccanismi) che hanno consentito alle scimmie trattate di controllare le viremie una volta sospesi tutti i trattamenti, perché - come ho scritto nel primo post - hanno osservato dei meccanismi immuni che sembrano suggerire che il controllo delle viremie sia stato immuno-mediato:
- la ripresa dei Th17 e Th22 (due sottogruppi di CD4);
- gli aumenti significativi di NK e altre linee cellulari che sintetizzano citochine;
- l'induzione di risposte anticorpali contro la proteina virale gp120;
- la ripresa dei livelli di acido retinoico, un derivato della vitamina A che regola le risposte immuni nell'intestino e inibisce la fibrosi.
Però si tratta solo di ipotesi, sulle quali ancora devono lavorare.



Blast
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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Blast » domenica 16 ottobre 2016, 10:04

Oddio, non vorrei essere antipatico, ma secondo me gli entusiasmi sono un po' eccessivi. Si tratta tutto sommato di uno studio a livello pre-clinico, e tocca vedere tante cose, come ad esempio se faccia qualcosa al reservoir latente, se non vengano prodotti anticorpi secondari come ha già detto Dora, che effetto abbia su persone che hanno iniziato la HAART da anni e non da pochi giorni/settimane come le scimmie, ecc.
Quello del farmaco già in commercio è sicuramente un vantaggio, vedremo un po' cosa succede senza aspettare decenni (secondo me li pagano profumatamente per discontinuare interrompere/cessare/terminare/smettere/stoppare la ART), anche se mi sembra di aver capito che si tratti di un anticorpo simile, non lo stesso, quindi presumibilmente con la stessa specificità e struttura, ma molecola diversa.


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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Rob_Rob » domenica 16 ottobre 2016, 18:07

Blast ha scritto:Oddio, non vorrei essere antipatico, ma secondo me gli entusiasmi sono un po' eccessivi. Si tratta tutto sommato di uno studio a livello pre-clinico, e tocca vedere tante cose, come ad esempio se faccia qualcosa al reservoir latente, se non vengano prodotti anticorpi secondari come ha già detto Dora, che effetto abbia su persone che hanno iniziato la HAART da anni e non da pochi giorni/settimane come le scimmie, ecc.
Quello del farmaco già in commercio è sicuramente un vantaggio, vedremo un po' cosa succede senza aspettare decenni (secondo me li pagano profumatamente per discontinuare interrompere/cessare/terminare/smettere/stoppare la ART), anche se mi sembra di aver capito che si tratti di un anticorpo simile, non lo stesso, quindi presumibilmente con la stessa specificità e struttura, ma molecola diversa.
Pazienti nei clinical trials non possono ricevere pagamenti, e' illegale in USA.

Sicuramente questo studio apre Un filone tutto nuovo di ricerca. Anche se entyvio non avra' (speriamo invece di si) Gli stessi sorprendenti effetti su umani e' importante Che si stia aprendo questo nuovo capitolo . Se invece entyvio mostrera' Un qualche livello di efficacia e' comunque Un grosso risultato. Non dimentichiamo Che le aziende del farma devono direzionare I loro investimenti su settori sia piu' etici ( maggiore numero di pazienti trattati) sia piu' profittevoli ( maggiore numero di pazienti trattati, egualmente) e avere un farmaco Gia' approvato per Un altra indicazione fa tutti felici sia per TEMPO Che per denaro.



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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Blast » domenica 16 ottobre 2016, 18:43

Rob_Rob ha scritto: Pazienti nei clinical trials non possono ricevere pagamenti, e' illegale in USA.
Sei sicuro di questa cosa?
Rob_Rob ha scritto: Non dimentichiamo Che le aziende del farma devono direzionare I loro investimenti su settori sia piu' etici ( maggiore numero di pazienti trattati) sia piu' profittevoli ( maggiore numero di pazienti trattati, egualmente)
Tesoro, non c'è nulla di etico nel far interrompere la terapia antiretrovirale alla gente. Diciamo semmai che, promettendo bene, ci sono buone speranze in termini di sicurezza, si velocizzano i tempi, si risparmia sulla ricerca pre-clinica, e si bypassano le rogne dei comitati etici ;)
Spero si ottengano buoni risultati, o quantomeno spero vengano presto fuori i meccanismi immunologici con cui avviene ciò, perchè potrebbero davvero fungere da base per nuovi tipi di approcci in cui personalmente credo molto.
Nel frattempo, ritengo più "belli" dal punto di vista scientifico, gli studi sulle forbici molecolari, Crispr/Cas9, ricombinasi, e in generale quelli sugli anticorpi monoclonali nelle strategie shock and kill (in cui rientrerebbe in un certo qual modo anche questo).


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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da Blast » domenica 16 ottobre 2016, 18:50

Rob_Rob ha scritto: Pazienti nei clinical trials non possono ricevere pagamenti, e' illegale in USA.
Ad esempio, googlando, ci si ritrova sulla pagina della Covance, una delle più grandi CRO internazionali (Clinical Research Organization) che paga le cavie per alcuni trials clinici.
A questo link https://www.covanceclinicaltrials.com/en-us/ si accede alla pagina di ricerca dei trials clinici pagati, che si svolgono negli US (Texas, Indiana), e c'è anche l'ammontare dello "stipendio".
Insomma Roberta, arruolati :lol:


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Re: α4β7 mAB + ART: remissione virologica sostenuta in scimm

Messaggio da skydrake » domenica 16 ottobre 2016, 18:51

Rob_Rob ha scritto: Pazienti nei clinical trials non possono ricevere pagamenti, e' illegale in USA.
Sicuro?

http://forums.poz.com/index.php?topic=5 ... #msg673392



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