COVID-19: la ricerca di una cura

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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COVID-19: la ricerca di una cura

Messaggio da Dora » domenica 9 febbraio 2020, 9:39

EDIT: Questo thread è uno spin off del thread [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini ed è dedicato a seguire alcune ricerche di una cura dell'infezione da SARS-CoV-2.




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Avete aperto il thread sperando in un aggiornamento sulla sperimentazione clinica dell'auranofin? Mi dispiace, oggi no. Le notizie che ho sono ferme ai successi presentati al congresso sui reservoir di Miami dello scorso dicembre. Appena saprò qualcosa di nuovo, vi racconterò.
Oggi, invece, desidero parlare di cornonavirus - e in modo più specifico di una sperimentazione che sta partendo in questi giorni in Cina. Quindi il post di oggi s'intitola


Inibitori della proteasi di HIV e clorochina contro il nuovo coronavirus (2019-nCoV)


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Perché scriverne qui? Perché Andrea Savarino, all'inizio degli anni 2000, quando si diffuse l'epidemia di SARS-CoV, cioè del virus corona che causa la Sindrome Respiratoria Acuta Grave, studiò diversi farmaci che erano già approvati per trattare altre infezioni e confermò quanto anche altri avevano osservato: che sia gli inibitori della proteasi di HIV, sia la clorochina avevano una certa efficacia in vitro.
Quei lavori trovarono qualche ulteriore conferma di efficacia quando i ricercatori cinesi lavorarono in vivo, provando a somministrare inibitori della proteasi di HIV a malati di SARS: erano sperimentazioni fatte alla sperindio, nell'infuriare dell'epidemia, senza gruppi di controllo, senza placebo, senza tutto quel che serve per stabilire davvero l'efficacia di un trattamento. Ma qualcosa di buono gli IP fecero. Il perché, cioè il meccanismo d'azione, non è ancora chiarissimo, dal momento che sono costruiti per bloccare proprio la proteasi di HIV, ma hanno dimostrato di avere effetti inibitori contro un ampio spettro di patogeni, dal Candida albicans al Plasmodium falciparum della malaria. Forse, spiegava Savarino, questo potere inibitorio si espande anche a proteasi non-retrovirali benché siano strutturalmente diverse da quella di HIV.
E sta di fatto che qualcosa contro la SARS fecero.

Ma l'idea di Savarino non era di usare o solo gli IP o solo la clorochina, quanto piuttosto di usarli insieme. Era chiaramente un'idea che veniva dai suoi studi sull'HIV, perché anche i coronavirus sono virus a RNA, che fanno tanti errori durante la retrotrascrizione, e questi errori possono sviluppare virus mutati, resistenti ai farmaci dati in monoterapia; quindi è bene vengano aggrediti da combinazioni di farmaci. Ma in quel momento, con la conclusione dell'epidemia di SARS, rimase una bella idea senza possibilità di conferme empiriche.

Quei lavori di inizio anni 2000 erano dunque interessanti per diverse ragioni, ma principalmente perché anche se l'epidemia di SARS, con il suo pesante carico di morti, si esaurì abbastanza in fretta, si sapeva già allora che i coronavirus sono tanti e diffusi ovunque, perché infettano molte specie di animali con cui l'uomo ha frequenti contatti, quindi il rischio di zoonosi è sempre presente. E infatti dopo la SARS arrivò la MERS (la Sindrome Respiratoria Mediorientale), sempre da un betacoronavirus. E oggi la Cina si trova a dover combattere l'epidemia da nuovo coronavirus, che ancora non sappiamo per certo quanto sia infettivo e quanto sia letale, ma sta comunque paralizzando un Paese enorme e spaventando tutto il resto del mondo.
In assenza di un vaccino, avere dei farmaci è una questione vitale. E se questi farmaci sono già conosciuti, se il loro profilo di sicurezza è noto, se sappiamo a che dosi dobbiamo darli, questo ovviamente facilita il compito dei medici. Ragion per cui sugli IP mi pare che Savarino non abbia scritto altro di rilevante, ma sulla clorochina continuò a lavorare.

Fra i tantissimi lavori che stanno uscendo in queste settimane convulse, in cui fra riviste serie e BioRxiv (in cui gli articoli non hanno ancora passato la revisione paritaria, ma sono messi comunque a disposizione della comunità scientifica) innumerevoli gruppi di ricerca provano a dare il loro contributo, martedì scorso, 4 febbraio, un gruppo di ricercatori cinesi ha pubblicato una Letter su Cell Research, che è una rivista del Nature Publishing Group. Qui gli scienziati cinesi, che nell'assai scarna bibliografia non dimenticano di citare Savarino, comunicano di avere testato in vitro contro 2019-nCoV isolati dai pazienti l'efficacia antivirale di 5 farmaci approvati dall'FDA cinese (ribavirina, penciclovir, nitazoxanide, nafamostat, clorochina) e due antivirali ad ampio spettro ancora sperimentali, remdesivir (GS-5734) e favipiravir (T-705), e di averne trovati due che funzionano: il remdesivir, che è un antivirale sperimentale che Gilead stava studiando contro l'Ebola e del quale parleremo magari in un prossimo post, e la clorochina.

All'inizio dell'epidemia, fra dicembre e gennaio, ai malati di 2019-nCoV non si dava niente: solo supporto con ossigeno ai casi più gravi che finivano in rianimazione. Spesso, per alleviare i sintomi di distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) si dà del cortisone, ma nel caso di 2019-nCoV dare corticosteroidi si è rivelata una pessima idea, perché ha abbassato le difese immunitarie e permesso al virus di dilagare incontrollato.
Quando si è iniziato a capire qualche caratteristica in più di questo nuovo coronavirus, ad esempio non soltanto il fatto che con il SARS coronavirus esso condivide circa l'80% del genoma, ma che usa anche lo stesso recettore per colpire le cellule target, si sono cominciati a somministrare inibitori della proteasi di HIV, con AbbVie, Gilead e altre pharma che hanno immediatamente risposto all'appello delle autorità cinesi - e infatti anche i pazienti ricoverati allo Spallanzani stanno ricevendo lopinavir/ritonavir, cui è stato aggiunto il remdesivir proprio grazie al lavoro su Cell Research degli studiosi cinesi.

Partono però, parallelamente, le sperimentazioni cliniche e speriamo che, nonostante la fretta e le evidenti enormi difficoltà in cui la sanità cinese sta lavorando, siano fatte come si deve. Un trial, giustamente pubblicizzato da Gilead, è quello sul remdesivir, su 761 pazienti ricoverati a Wuhan, 308 con infezione lieve o moderata, 453 con infezione grave.

E un altro trial è sulla clorochina, che conosciamo da un secolo e quindi riceve meno pubblicità. È uno studio prospettico, in aperto, che si svolge in diversi ospedali della provincia di Guangdong e su diverse coorti di pazienti di età compresa fra i 18 e gli 80 anni, allo scopo di valutare efficacia e sicurezza della clorochina in adulti con diagnosi di polmonite da 2019-nCoV.
I pazienti saranno divisi in gruppi in base alla gravità dell'infezione e riceveranno o solo clorochina, o solo gli inibitori della proteasi lopinavir e ritonavir, o una combinazione dei farmaci:

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Si vedrà in un mese se i trattamenti sono efficaci e comportano una cura dell'infezione. Intanto, verranno valutati anche la mortalità a 4 settimane, i tempi di ospedalizzazione, i tempi di permanenza in terapia intensiva.


Anche l'Istituto Superiore di Sanità si è svegliato e pubblica - mantenendo un profilo bassissimo - un articoletto nel proprio sito per fare il punto sui farmaci contro il nuovo coronavirus, in cui si dice (o si sussurra) che "tra i primi studi a verificarne l’attività antiretrovirale [della clorochina], nella fattispecie contro l’Hiv, uno è stato eseguito da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità" [mica solo antiretrovirale, caro Dr Rezza! Sennò che senso avrebbe usarlo contro un coronavirus?].
Siamo ben strani, noi in Italia: facciamo conferenze e comunicati stampa per dire che siamo i primi ad avere isolato e sequenziato 2019-nCoV facendoci ridere dietro da mezzo mondo, ma se abbiamo un'eccellenza in casa la nascondiamo sotto strati di understatement (sì, forse non è proprio la parola giusta, ma preferisco mantenere anch'io un profilo basso).
D'altra parte, in questi 10 e passa anni che scrivo sulla ricerca su HIV, questo stupefacente rovesciamento della realtà da parte dell'Istituto Superiore di Sanità l'ho visto più e più volte: io non dimentico i continui intralci (anche ora uso l'understatement, eh?) frapposti alle ricerche di Savarino; io non dimentico che Iart Shytaj è stato licenziato (e oggi - a soli 34 anni! - è professore in un'università estera). Proprio come non dimentico la sequela di errori di valutazione fatti al contrario, con Ricciardi che si smarcava debolissimamente da una assoluta porcheria come il Trigno M, o che voleva a tutti i costi un ciarlatano come perché giudicava eccellente il suo CV.
E non dimentico che la dottoressa Ensoli è ancora al suo posto dopo decenni di fuffa mediatica e débâcle scientifiche - l'ultima è la svolta onirica presa dal vaccino Tat, che ora viene sognato addirittura come adiuvante per la PrEP. Non ho ancora avuto cuore di scrivere un post, mi viene un attacco di nausea ogni volta che provo a riprendere in mano l'articolo.

Basta, meglio che mi fermi qui. Che Savarino sia un eccellente scienziato chi segue questo thread lo sa, così come lo sa chi segue i post dell'Oca Sapiens. Quando i suoi capi all'ISS finalmente lo riconosceranno, brinderemo tutti insieme con del Trignolino d'annata. E intanto speriamo che gli IP, la clorochina e il remdesivir funzionino e mettano fine all'epidemia di 2019-nCoV.




EDIT 11 febbraio - per chi non legge regolarmente il blog dell'Oca Sapiens (male, perché è una pagina da cui si può imparare tantissimo):

Ultima modifica di Dora il sabato 27 giugno 2020, 16:08, modificato 1 volta in totale.



Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » lunedì 17 febbraio 2020, 7:26

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Clorochina vs SARS-CoV-2: i risultati preliminari sembrano positivi

Sabato un articolo di Amy Maxmen su Nature News raccoglieva in un elenco le più di 80 sperimentazioni cliniche lanciate in Cina contro il nuovo coronavirus (il cui nome ufficiale stabilito dall'International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), adesso, non è più 2019-nCoV, ma si è meglio definito in SARS-CoV-2 per le somiglianze con il coronavirus che causa la SARS): nel gruppo stanno insieme il diavolo e l'acqua santa (decidete voi chi è chi), nel senso che accanto a sperimentazioni sui farmaci della medicina basata sulle prove si trovano diverse sperimentazioni sui rimedi della Medicina Tradizionale Cinese (e vi risparmio ogni commento, perché su quel tipo di fuffa ho già ampiamente dato).
Maxmen però riferisce anche che sono stati stabiliti dall'OMS, e accettati dal governo cinese, i criteri per i protocolli di questi trial, per esempio la necessità che ci siano gruppi di controllo, che gli studi siano randomizzati, che i criteri per valutare i risultati siano uniformi, che le fasi della malattia, della guarigione o del declino siano misurate allo stesso modo, indipendentemente da quando il trattamento in esame viene testato. Si è anche stabilito che i protocolli siano flessibili, così da permettere ai ricercatori di tutto il mondo di mettere in comune i risultati.

Come si possano standardizzare i risultati dei trial su rimedi della TCM non mi è per nulla chiaro, ma non stiamo a sottilizzare e concentriamoci sulle cose serie.

Fra le congetture in studio considerate migliori, come sappiamo ci sono il remdesivir, il lopinavir/r e la clorochina. E proprio fra l'altro ieri e ieri i giornali cinesi in inglese hanno parlato del trial sulla clorochina. Ha iniziato The Star sabato, ma poi ieri è uscito un articolo quasi identico anche su China.org, che è un sito del governo cinese. La notizia riportata è che, durante una conferenza stampa, Zhang Xinmin, direttore del China National Center for Biotechnology Development sotto il Ministero della Scienza e della Tecnologia, avrebbe detto che i risultati preliminari sono buoni e che la clorochina è piuttosto efficace nel trattare la polmonite da nuovo coronavirus.
Che cosa davvero e in concreto significhi quel piuttosto efficace è presto per dirlo. Non sappiamo se quell'efficacia sia tale da rientrare nei criteri stabiliti dall'OMS per giudicare se un trattamento funziona oppure no, cura oppure no.
Però mi pare una prima luce nel buio che ha sommerso la Cina negli ultimi due mesi.

Speriamo che il Dr Zhang Xinmin sia una persona abbastanza importante da non aver voglia di rovinarsi una reputazione finita oggi sotto i riflettori internazionali. Insomma, speriamo che questa prima buona notizia uscita su fonti ufficiali non sia una delle menzogne grazie a cui il regime cinese ha messo nei guai i suoi cittadini e forse - se come diceva ieri Anthony Fauci in una ragionata intervista alla CBS l'epidemia da SARS-CoV-2 è sull'orlo di diventare pandemica - anche tutto il resto del mondo.



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**************

P.S. Zitti, zitti, senza neppure una piccola nota sull'editing, all'ISS hanno modificato il loro comunicato del 7 febbraio scorso e ora la frase
"tra i primi studi a verificarne l’attività antiretrovirale [della clorochina], nella fattispecie contro l’Hiv, uno è stato eseguito da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità"

è diventata
"tra i primi studi a verificarne l’attività antiretrovirale [della clorochina], nella fattispecie contro l’Hiv, uno è stato eseguito da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità coordinati dal dott. Andrea Savarino"

Bravi, mi compiaccio che il mio sconcerto sia arrivato fino a voi. :lol:



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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da uffa2 » lunedì 17 febbraio 2020, 10:18

Dora ha scritto:
lunedì 17 febbraio 2020, 7:26
P.S. Zitti, zitti, senza neppure una piccola nota sull'editing, all'ISS hanno modificato il loro comunicato del 7 febbraio scorso e ora la frase
"tra i primi studi a verificarne l’attività antiretrovirale [della clorochina], nella fattispecie contro l’Hiv, uno è stato eseguito da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità"

è diventata
"tra i primi studi a verificarne l’attività antiretrovirale [della clorochina], nella fattispecie contro l’Hiv, uno è stato eseguito da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità coordinati dal dott. Andrea Savarino"

Bravi, mi compiaccio che il mio sconcerto sia arrivato fino a voi. :lol:


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Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » lunedì 17 febbraio 2020, 16:00

Dora ha scritto:
lunedì 17 febbraio 2020, 7:26
Clorochina vs SARS-CoV-2: i risultati preliminari sembrano positivi

Sabato un articolo di Amy Maxmen su Nature News raccoglieva in un elenco le più di 80 sperimentazioni cliniche lanciate in Cina contro il nuovo coronavirus (il cui nome ufficiale stabilito dall'International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), adesso, non è più 2019-nCoV, ma si è meglio definito in SARS-CoV-2 per le somiglianze con il coronavirus che causa la SARS): nel gruppo stanno insieme il diavolo e l'acqua santa (decidete voi chi è chi), nel senso che accanto a sperimentazioni sui farmaci della medicina basata sulle prove si trovano diverse sperimentazioni sui rimedi della Medicina Tradizionale Cinese (e vi risparmio ogni commento, perché su quel tipo di fuffa ho già ampiamente dato).
Maxmen però riferisce anche che sono stati stabiliti dall'OMS, e accettati dal governo cinese, i criteri per i protocolli di questi trial, per esempio la necessità che ci siano gruppi di controllo, che gli studi siano randomizzati, che i criteri per valutare i risultati siano uniformi, che le fasi della malattia, della guarigione o del declino siano misurate allo stesso modo, indipendentemente da quando il trattamento in esame viene testato. Si è anche stabilito che i protocolli siano flessibili, così da permettere ai ricercatori di tutto il mondo di mettere in comune i risultati.

Come si possano standardizzare i risultati dei trial su rimedi della TCM non mi è per nulla chiaro, ma non stiamo a sottilizzare e concentriamoci sulle cose serie.

Fra le congetture in studio considerate migliori, come sappiamo ci sono il remdesivir, il lopinavir/r e la clorochina. E proprio fra l'altro ieri e ieri i giornali cinesi in inglese hanno parlato del trial sulla clorochina. Ha iniziato The Star sabato, ma poi ieri è uscito un articolo quasi identico anche su China.org, che è un sito del governo cinese. La notizia riportata è che, durante una conferenza stampa, Zhang Xinmin, direttore del China National Center for Biotechnology Development sotto il Ministero della Scienza e della Tecnologia, avrebbe detto che i risultati preliminari sono buoni e che la clorochina è piuttosto efficace nel trattare la polmonite da nuovo coronavirus.
Che cosa davvero e in concreto significhi quel piuttosto efficace è presto per dirlo. Non sappiamo se quell'efficacia sia tale da rientrare nei criteri stabiliti dall'OMS per giudicare se un trattamento funziona oppure no, cura oppure no.
Però mi pare una prima luce nel buio che ha sommerso la Cina negli ultimi due mesi.

Speriamo che il Dr Zhang Xinmin sia una persona abbastanza importante da non aver voglia di rovinarsi una reputazione finita oggi sotto i riflettori internazionali. Insomma, speriamo che questa prima buona notizia uscita su fonti ufficiali non sia una delle menzogne grazie a cui il regime cinese ha messo nei guai i suoi cittadini e forse - se come diceva ieri Anthony Fauci in una ragionata intervista alla CBS l'epidemia da SARS-CoV-2 è sull'orlo di diventare pandemica - anche tutto il resto del mondo.
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Ecco qui: oggi anche l'agenzia di stampa governativa Xinhua e il sito della TV di Stato CGTN (China Global Television Network) parlano di evidenze cliniche a favore dell'efficacia della clorochina nei pazienti con COVID-19. Evidenze raccolte in oltre 10 ospedali fra Pechino, Guangzhou e la provincia di Hunan mostrerebbero che i test basati sugli acidi nucleici si sono negativizzati dopo il trattamento di più di 100 pazienti. E questo senza effetti collaterali di rilievo.
Il gruppo di esperti che sta fronteggiando l'epidemia ha deciso all'unanimità di suggerire l'inclusione della clorochina nei protocolli volti a curare la polmonite da nuovo coronavirus.

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Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » martedì 18 febbraio 2020, 15:54

Dora ha scritto:
lunedì 17 febbraio 2020, 7:26
Bravi, mi compiaccio che il mio sconcerto sia arrivato fino a voi. :lol:
Lo sconcerto deve essere arrivato in modo così fragoroso che ...

... nuovo comunicato stampa dell'ISS! Bravi! Sono sempre più compiaciuta. :lol: :lol: :lol: A scanso di incidenti, salvato qui.
Coronavirus: come si è arrivati alla sperimentazione della Clorochina

18 Febbraio 2020 Primo piano

ISS, 18 febbraio 2020

Il Chinese Clinical Trial Registry ha annunciato nelle scorse settimane l’avvio di una sperimentazione clinica con clorochina, un antimalarico dimostratosi efficace in vitro e su modelli animali contro numerosi virus tra cui il coronavirus della SARS, e del lopinavir/r, una combinazione di due farmaci precedentemente usata con successo contro un altro tipo di virus (HIV) ed utilizzata precedentemente durante l’epidemia di SARS che colpì la Cina nel 2003, e i primi risultati per quanto riguarda il primo farmaco sembrano incoraggianti, tanto che secondo quanto riportato dall’agenzia di stampa cinese Xinhua gli esperti cinesi lo inseriranno nelle prossime linee guida per il trattamento del virus.

L’idea di usare la clorochina contro il coronavirus della SARS fu lanciata da Andrea Savarino, ora ricercatore dell’Istituto Superiore di Sanità, nel 2003 attraverso la rivista scientifica Lancet Infectious Diseases. L’ipotesi si basava su un’analisi della letteratura da cui si evinceva un effetto antivirale ad ampio spettro della clorochina. Inoltre quest’ipotesi teneva conto delle proprietà immunomodulanti del farmaco, usato talvolta con successo nel trattamento dell’artrite reumatoide.
L’anno successivo, dopo che l’epidemia di SARS si fu esaurita, il gruppo di Marc Van Ranst della Katholieke Universiteit Leuven (Belgio) dimostrò gli effetti inibitori della clorochina in vitro sul coronavirus della SARS. L’effetto fu poi confermato indipendentemente da altri gruppi di ricerca.

Nel 2009 sempre il gruppo del Prof. Van Ranst mostrò l’efficacia in vivo della clorochina, su un modello animale (topi infettati con un altro coronavirus). Il lopinavir/r fu saggiato empiricamente in pazienti con SARS da VCC Cheng et al. del Queen Mary Hospital di Hong Kong durante l’epidemia del 2003, i quali riportarono qualche beneficio nei pazienti trattati.

Questo farmaco appartiene alla categoria degli inibitori della proteasi di HIV, un enzima fondamentale per il taglio finale delle varie componenti virali. Il fatto che in seguito fosse stato dimostrato inibire anche una proteasi del virus della SARS fu piuttosto stupefacente, perché la proteasi di HIV e quelle dei coronavirus non condividono somiglianze strutturali.

L’idea di usare la clorochina in combinazione con lopinavir e ritornavir contro il coronavirus della SARS fu lanciata per la prima volta sempre da Savarino nel 2005, basandosi su osservazioni da lui precedentemente effettuate in cellule infettate con un virus di una famiglia diversa (HIV).

Il principio è che la clorochina mostra un effetto antivirale sinergistico con il lopinavir, a causa del fatto che i due farmaci somministrati insieme bloccano alcune pompe come la glicoproteina P, che attraversano la membrana delle cellule e che estrudono dalla cellula il lopinavir. Questo effetto permetterebbe una migliore penetrazione del farmaco nei tessuti. Dato che queste pompe di membrana sono ubiquitarie nei tessuti, si ipotizzò che questo effetto potesse anche sussistere nelle cellule che sono bersaglio dei Coronavirus.

La scorsa settimana è stato annunciato che la clorochina ed il ritonavir (una delle due componenti di lopinavir/r) hanno un effetto inibitorio sul nuovo coronavirus nCoV 2019, che condivide con il virus della SARS circa l’80% del genoma.

“Invito tutti alla massima cautela,” dichiara Andrea Savarino, “perché spesso effetti osservati in vitro ed in modelli animali non si rivelano poi riproducibili quando traslati all’uomo, e anche se i primi risultati sui pazienti sembrano positivi ci vorrà tempo per avere un’indicazione definitiva. Il sito web dove è stata annunciata la sperimentazione clinica purtroppo non riporta il dosaggio di clorochina cui verranno sottoposti i pazienti. Sulla base di una pregressa analisi della letteratura, raccomanderei un dosaggio di 500 mg al giorno di clorochina. Dosaggi inferiori di clorochina, almeno quando somministrata in monoterapia hanno una bassa probabilità di esercitare effetti antivirali ed immunomodulatori significativi, come emerge da precedenti analisi della letteratura“ [*].



[*] Per chi è abituato ai toni dei comunicati stampa sul vaccino Tat, queste ultime frasi sono pura poesia. :D



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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da uffa2 » martedì 18 febbraio 2020, 16:03

Secondo me, il coronavirus sta mietendo vittime all'ISS :lol: :lol: :lol:


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Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » domenica 23 febbraio 2020, 7:38

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Ancora sulla clorochina nel trattamento del COVID-19


Ora che l'infezione da nuovo coronavirus è arrivata anche in Italia, generando alti livelli di allarme e di preoccupazione, mi pare più che mai importante concentrare l'attenzione sulle cure possibili.
Sappiamo ad esempio che i due turisti cinesi che erano ricoverati molto gravi allo Spallanzani ora sono uno guarito e l'altra in via di guarigione. Sono stati trattati con due antiretrovirali, gli inibitori della proteasi di HIV lopinavir e ritonavir, e con un farmaco sperimentale che Gilead ha iniziato a studiare - mi pare senza troppo successo - contro l'Ebola, il remdesivir.

È difficile dire quale trattamento abbia davvero giovato, se le singole molecole o la loro combinazione. Ma sul remdesivir, che è l'altro farmaco, insieme alla clorochina, che si è visto efficace in vitro contro SARS-CoV-19, sono iniziati in Cina due trial clinici, uno in persone con infezione grave e uno in persone con infezione leggera/moderata.
Purtroppo, pare che le cose stiano andando a rilento a causa della difficoltà di trovare pazienti che rispondano ai criteri assai stringenti stabiliti nei protocolli, che prevedono di arruolare soltanto persone che non abbiano assunto nessun farmaco nei 30 giorni precedenti la sperimentazione. Evidentemente un criterio quasi impossibile da soddisfare, data la serietà dell'infezione e il fai-da-te farmacologico che la sta accompagnando.
Quindi, per sapere se il remdesivir è efficace nel trattamento della polmonite da SARS-CoV-19 al di là dei resoconti aneddotici che hanno accompagnato il suo arrivo in scena, bisognerà aspettare più del previsto.

Parliamo dunque ancora di clorochina. Ne parliamo perché in questi ultimi giorni il suo ruolo nella cura del COVID-19 si è consolidato grazie alla pubblicazione su BioScience Trends dei dati preliminari su oltre 100 pazienti di cui ho riferito nel post Clorochina vs SARS-CoV-2: i risultati preliminari sembrano positivi del 17 febbraio scorso:
Quei dati sono parsi ai medici e ricercatori cinesi così buoni da spingerli a pubblicare un documento di consenso, diciamo delle linee guida (qui l'abstract in inglese), in cui si stabilisce che ai pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 di entità lieve, moderata o grave, dopo aver escluso eventuali controindicazioni individuali, si somministrino 500 mg di fosfato di clorochina 2 volte al giorno, per 10 giorni. (*)
L'indicazione - sia detto di sfuggita - è esattamente quella proposta da Savarino (ricordo che i trial sulla clorochina in persone con HIV sono falliti molto probabilmente per il dosaggio troppo basso del farmaco, quindi è importante non sotto-dosarlo).

È presto per cantar vittoria e non si può ancora dire che una cura sia ormai ben definita. Dobbiamo aspettare i risultati conclusivi delle sperimentazioni e dobbiamo anche capire se l'accoppiata lopinavir/r e clorochina migliora l'efficacia del trattamento con clorochina, oppure è inutile. Però direi che le cose su questo fronte stanno andando veloci e sembrano acquisire una certa solidità.


(*) Traduzione dal cinese con Google:

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Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » mercoledì 26 febbraio 2020, 9:18

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DdD: perché ho l'impressione che la clorochina in Italia non interessi a nessuno?

Ieri due notizie hanno attirato l'attenzione di chi segue la ricerca di una cura per COVID-19:

1. L'annuncio che ad aprile una biotech americana, Moderna, inizierà le sperimentazioni cliniche di sicurezza e immunogenicità di un vaccino, mRNA-1273, le cui prime fiale sono state spedite al National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Le azioni di Moderna hanno chiuso le contrattazioni con un rialzo del 16%. In bocca al lupo! Però ci vorrà tempo, almeno un anno e mezzo, mentre un intervento efficace serve adesso. Per di più non è detto che quando avremo un vaccino saremo tutti al sicuro da questo nuovo virus.

2. L'annuncio che sta iniziando a reclutare pazienti un terzo trial clinico sul remdesivir - l'interesse principale sta nel fatto che è una sperimentazione non cinese, ma americana, sponsorizzata dal NIAID, multicentrica, ma con principale sede presso lo University of Nebraska Medical Center, e sotto la direzione di Andre Kalil.
Il trial in partenza - randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo - ha un protocollo definito adaptive: anche se inizia con il solo confronto fra remdesivir e un placebo, potrà infatti essere ampliato per valutare sicurezza ed efficacia di diverse molecole, eventualmente mettendole a confronto l'una con l'altra. Potrà inoltre essere bloccato in qualsiasi momento in caso i farmaci testati si dimostrino insicuri, inefficaci o così efficaci da poter essere immediatamente somministrati ai malati in giro per il mondo.
Si prevede di arruolare quasi 400 persone tra i 18 e i 99 anni con malattia grave o lieve/moderata.

Il grande sponsor del remdesivir è l'OMS, che in un R&D Blueprint diffuso un mese fa - sulla base dei soli studi in vitro di cui abbiamo già parlato - ha definito il remdesivir the most promising candidate e ancora l'altro giorno, con una singola dichiarazione di Bruce Aylward, suo vicedirettore generale, è riuscito a far salire del 5% in borsa le azioni di Gilead (Gilead ringrazia).

Ricordo che, nonostante all'OMS e a tutti quanti il remdesivir piaccia molto, che sia efficace lo dicono solo dei test in vitro e dei risultati aneddotici.
Non sto dicendo che fallirà come avvenne contro Ebola, spero con tutto il cuore che funzioni. Dico solo che l'endorsement così affrettato fatto dall'OMS qualche pensiero me lo dà e che prima di ritenerlo efficace servono delle sperimentazioni cliniche.

Queste sperimentazioni sulla clorochina ci sono state, sono ancora in corso quindi i risultati già fatti trapelare dalla Cina non si possono considerare definitivi. Ma sono stati ritenuti abbastanza buoni da spingere le autorità sanitarie cinesi - come raccontato l'altro giorno - a inserire la clorochina nelle linee guida sul trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2.
E di clorochina si parla in Corea del Sud, dove c'è un altro grande focolaio di infezione e dove il Ministero della Salute e del Benessere (cito dal coreano, la traduzione è di Google) ha raccomandato di inserire off label l'idrossiclorochina nel trattamento del COVID-19 (per 14 giorni), perché i venti e più pazienti trattati negli ospedali coreani hanno visto un miglioramento dei sintomi.

Sull'International Journal of Antimicrobial Agents, inoltre, tre ricercatori dell'Università di Marsiglia guidati da Didier Raoult, direttore dell'Institut Méditerranée Infection, hanno pubblicato la settimana scorsa Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Dopo aver ricordato gli studi sulla SARS, cui loro stessi hanno partecipato, elencano alcuni punti basilari in favore dell'uso della clorochina:

- è forse il farmaco più prescritto al mondo:

As a matter of fact, all Europeans going to malarian endemic geographical areas did receive for decades chloroquine prophylaxis and
continued it for two months after their return. In addition, local residents were taking chloroquine continuously, and treatment of malaria has long been based on this drug. In addition, hydroxychloroquine has been used for decades at much higher doses (up to 600 mg/day) to treat autoimmune diseases.

- è difficile trovare oggi un prodotto che abbia un profilo di sicurezza meglio stabilito della clorochina;

- non costa niente
its cost is negligible.

Ecco perché questi scienziati così poco allineati all'OMS concludono dicendo che

If the clinical data confirm the biological results, the novel coronavirus-associated disease will have become one of the simplest and cheapest to treat and prevent infectious respiratory diseases.

Ieri Le Point intervistava Raoult, che ribadiva quanto scritto nell'articolo sull'International Journal of Antimicrobial Agents:

"Nous savions déjà que la chloroquine était efficace in vitro contre ce nouveau coronavirus et l'évaluation clinique faite en Chine l'a confirmé" [...]. "Finalement, cette infection est peut-être la plus simple et la moins chère à soigner de toutes les infections virales", ajoute le directeur de cet institut hospitalo-universitaire très impliqué dans la détection du nouveau coronavirus en France. [...] "C'est une extraordinaire nouvelle ce traitement qui ne coûte rien", a insisté le professeur Raoult auprès de l'AFP, se félicitant du travail des chercheurs chinois pour trouver un médicament efficace, voie à privilégier selon lui plutôt que la recherche d'un vaccin qui ne pourrait de toute façon pas être disponible avant de longs mois.

Il Ministro della Sanità Olivier Véran ha avuto diversi colloqui con Raoult e i suoi esperti stanno valutando i risultati delle sperimentazioni in arrivo dalla Cina.

In Italia, invece, dove il problema dell'infezione da SARS-CoV-2 sta bloccando mezzo Paese, di usare la clorochina per trattare il COVID-19 non parla nessuno (quasi nessuno: Enrico Bucci le ha dedicato un post, ma ho il sospetto che al Ministero e all'ISS non se lo filino molto). Insieme a lopinavir/ritonavir si prova a dare il remdesivir. O si tira fuori dalla naftalina la ribavirina, che vabbè, insomma...

Perché la clorochina non piace? Io mica l'ho capito.



Dora
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da Dora » giovedì 27 febbraio 2020, 15:54

Dora ha scritto:
mercoledì 26 febbraio 2020, 9:18
2. L'annuncio che sta iniziando a reclutare pazienti un terzo trial clinico sul remdesivir - l'interesse principale sta nel fatto che è una sperimentazione non cinese, ma americana, sponsorizzata dal NIAID, multicentrica, ma con principale sede presso lo University of Nebraska Medical Center, e sotto la direzione di Andre Kalil.
Il trial in partenza - randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo - ha un protocollo definito adaptive: anche se inizia con il solo confronto fra remdesivir e un placebo, potrà infatti essere ampliato per valutare sicurezza ed efficacia di diverse molecole, eventualmente mettendole a confronto l'una con l'altra. Potrà inoltre essere bloccato in qualsiasi momento in caso i farmaci testati si dimostrino insicuri, inefficaci o così efficaci da poter essere immediatamente somministrati ai malati in giro per il mondo.
Si prevede di arruolare quasi 400 persone tra i 18 e i 99 anni con malattia grave o lieve/moderata.

Il grande sponsor del remdesivir è l'OMS, che in un R&D Blueprint diffuso un mese fa - sulla base dei soli studi in vitro di cui abbiamo già parlato - ha definito il remdesivir the most promising candidate e ancora l'altro giorno, con una singola dichiarazione di Bruce Aylward, suo vicedirettore generale, è riuscito a far salire del 5% in borsa le azioni di Gilead (Gilead ringrazia).

Ricordo che, nonostante all'OMS e a tutti quanti il remdesivir piaccia molto, che sia efficace lo dicono solo dei test in vitro e dei risultati aneddotici.
Non sto dicendo che fallirà come avvenne contro Ebola, spero con tutto il cuore che funzioni. Dico solo che l'endorsement così affrettato fatto dall'OMS qualche pensiero me lo dà e che prima di ritenerlo efficace servono delle sperimentazioni cliniche.
Cito dal comunicato stampa del NIAID: NIH Clinical Trial of Remdesivir to Treat COVID-19 Begins
“We urgently need a safe and effective treatment for COVID-19. Although remdesivir has been administered to some patients with COVID-19, we do not have solid data to indicate it can improve clinical outcomes,” said NIAID Director and U.S. Coronavirus Task Force member Anthony S. Fauci, M.D. “A randomized, placebo-controlled trial is the gold standard for determining if an experimental treatment can benefit patients.”
Thanks, Tony, dalla tua bocca alle orecchie dell'OMS & del Remdesivir Fan Club. Immagine



skydrake
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Re: [II] A. SAVARINO: dai macachi ai trial clinici sugli uomini

Messaggio da skydrake » domenica 1 marzo 2020, 12:43

Dora ha scritto:
mercoledì 26 febbraio 2020, 9:18
2. L'annuncio che sta iniziando a reclutare pazienti un terzo trial clinico sul remdesivir - l'interesse principale sta nel fatto che è una sperimentazione non cinese, ma americana, sponsorizzata dal NIAID, multicentrica, ma con principale sede presso lo University of Nebraska Medical Center, e sotto la direzione di Andre Kalil.
Il trial in partenza - randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo - ha un protocollo definito adaptive: anche se inizia con il solo confronto fra remdesivir e un placebo, potrà infatti essere ampliato per valutare sicurezza ed efficacia di diverse molecole, eventualmente mettendole a confronto l'una con l'altra. Potrà inoltre essere bloccato in qualsiasi momento in caso i farmaci testati si dimostrino insicuri, inefficaci o così efficaci da poter essere immediatamente somministrati ai malati in giro per il mondo.
Si prevede di arruolare quasi 400 persone tra i 18 e i 99 anni con malattia grave o lieve/moderata.

Il grande sponsor del remdesivir è l'OMS, che in un R&D Blueprint diffuso un mese fa - sulla base dei soli studi in vitro di cui abbiamo già parlato - ha definito il remdesivir the most promising candidate e ancora l'altro giorno, con una singola dichiarazione di Bruce Aylward, suo vicedirettore generale, è riuscito a far salire del 5% in borsa le azioni di Gilead (Gilead ringrazia).

Ricordo che, nonostante all'OMS e a tutti quanti il remdesivir piaccia molto, che sia efficace lo dicono solo dei test in vitro e dei risultati aneddotici.
Non sto dicendo che fallirà come avvenne contro Ebola, spero con tutto il cuore che funzioni. Dico solo che l'endorsement così affrettato fatto dall'OMS qualche pensiero me lo dà e che prima di ritenerlo efficace servono delle sperimentazioni cliniche.
Tutto sommato è una sperimentazione in fase II.

Ricordiamoci però che sono appena partite due sperimentazioni in fase III con Remdesivir
https://www.clinicaltrialsarena.com/new ... -covid-19/ (presentazione)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... w=2&rank=2
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... w=2&rank=1

Che vanno ad aggiungersi a quella con la Clorochina:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/rec ... 517?draw=2

E a quella col Rezolsta (Darunavir +Cobicistat)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252274?draw=2
Ultima modifica di skydrake il domenica 1 marzo 2020, 12:59, modificato 2 volte in totale.



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