HIVforum.info

HIV e AIDS INFO e aiuto sulla sieropositività: si discute di HIV e AIDS, dei problemi della sieropositività, di farmaci e ricerca scientifica.
               
                   Facebook                   Twitter                
            
Oggi è martedì 23 ottobre 2018, 0:26

Tutti gli orari sono UTC + 1 ora




Apri un nuovo argomento Rispondi all’argomento  [ 49 messaggi ]  Vai alla pagina 1, 2, 3, 4, 5  Prossimo
Autore Messaggio
MessaggioInviato: giovedì 26 febbraio 2015, 13:30 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
    Immagine

Arriva dal CROI 2015 una nuova sostanza capace di riattivare – per ora in vivo nei macachi ed ex vivo negli uomini – l’espressione dell’HIV in situazioni di viremia soppressa dalla ART.
GS-9620 è un agonista selettivo del Toll-Like Receptor 7 sperimentato da Gilead, che si trova già in fase clinica per indurre la soppressione prolungata del virus dell’epatite B in persone con infezione cronica.

Al CROI sono stati presentati due lavori, uno in cui un analogo del GS-9620 è stato somministrato a macachi rhesus con SIV controllato dalla ART; e uno in cui è stata studiata ex vivo l’attivazione dell’HIV mediante GS-9620 in CD4 prelevati da persone con HIV, sempre con viremia soppressa:


Partiamo dalla presentazione della ricerca sulle scimmie, che James Whitney, del Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School di Boston ha fatto ieri durante la sessione dedicata ai New Insights Into HIV Persistence, Latency Reversal, and Viremia Rebound. Seguirà il poster, ricevuto su cortesia di J.Levin e non ancora online nel sito del CROI.

Whitney ha ricordato come, nel campo della cura dell’HIV, la teoria più realistica per arrivare a una cura funzionale proposta fino ad oggi è quella di promuovere per via farmacologica uno stato di remissione in assenza di terapia antiretrovirale e, poiché la ART per questo non è sufficiente, si stanno valutando diverse possibilità, sia per riattivare il virus latente, sia per rinforzare la risposta immune. Questo è noto come “kick – o shock – and kill” e un punto chiave di questa strategia è l’inversione della latenza, ovvero la riattivazione del virus.
In fase di sviluppo clinico abbiamo già sia degli inibitori dell’istone-deacetilasi, sia degli agonisti della protein-chinasi C (PKC), che hanno il compito di forzare la replicazione del virus in cellule quiescenti, che di per sé risultano invisibili. Poi, una volta ottenuta la riattivazione del virus, la cellula dovrebbe essere riconoscibile da parte del sistema immunitario. A ciò si deve aggiungere una fase di immunomodulazione, che potenzi l’efficienza del sistema immunitario nella distruzione delle cellule infette.

Immagine

Il TLR7 viene espresso nelle cellule dendritiche plasmacitoidi e nei linfociti B ed è una componente del sistema immunitario innato, che si collega all’immunità adattiva.

L’attivazione del TLR7 comporta:

    - un aumento della presentazione dell’antigene;
    - una maggiore attivazione delle cellule NK e dei CD8 (cioè della fase di “kill” del “kick and kill”);
    - una attivazione dei CD4.

Il GS-9620 studiato in questa ricerca è un agonista selettivo del TLR7, assai potente e che può essere somministrato oralmente. Ha già dimostrato un’attività antivirale sia nelle marmotte, sia negli scimpanzé. Come già detto, viene sperimentato in un trial di fase II contro l’HBV e nel trial su scimmie di cui parliamo qui quello che è stato sperimentato è un suo analogo molto stretto.

Lo studio sui macachi è stato impostato così:

    10 macachi rhesus indiani (da 3 a 4 per gruppo) sono stati infettati per via rettale con SIVmac251. Il 65° giorno dopo l’infezione, gli animali sono stati messi in terapia con una co-formulazione di Gilead di tenofovir+ emtricitabina (cioè Truvada) + dolutegravir e hanno rapidamente raggiunto la soppressione della viremia.
    320 giorni dopo l’infezione, è iniziata la somministrazione con dosi via via aumentate dell’agonista del TLR7 (una volta ogni due settimane, per 7 settimane). 6 scimmie hanno ricevuto un placebo.
    L’end point principale era la valutazione dei cambiamenti nella cinetica dell’RNA virale nel plasma dopo la soppressione della ART.
    Gli end point secondari erano gli effetti sulla viremia plasmatica e sulla attivazione immunitaria.

Immagine

Il trattamento ha stimolato una transitoria e potente attivazione dei CD8 (e delle NK), e una attivazione via via sempre minore dei CD4

Immagine

Immagine

Il dato più importante emerso dallo studio è stata l’induzione di una transitoria e modesta viremia nel sangue delle scimmie mentre queste erano sotto ART. Questo si è verificato dopo che l’agonista del TLR7 era stato somministrato nel dosaggio maggiore. Nulla del genere si è visto negli animali che avevano ricevuto il placebo.

Immagine

Immagine

Quando hanno indagato la natura di questi blip, sequenziando la Gag nell’RNA virale trovato nel plasma e confrontandola con il DNA estratto da linfonodi e colon prima di iniziare la ART, hanno scoperto che era completamente identico. Quindi il virus riattivato veniva dal reservoir (peccato che né Sharon Lewin, né Rasmussen, abbiano fatto la stessa cosa con il virus dei pazienti che hanno avuto blip durante la somministrazione di vorinostat e panobinostat – sarebbe molto interessante fare dei confronti).

Immagine

Invece, le sequenze ipermutate o altamente mutate presenti nel DNA provirale non sono state trovate nell’RNA emerso nel plasma durante i blip. Quel virus probabilmente difettivo pare non essere stato riattivato.

Immagine

Che cosa è successo ai livelli di DNA virale dopo la somministrazione dell’agonista del TLR7?
Sono stati analizzati quelli nel sangue periferico, nei linfonodi e nel colon e, mentre i livelli di DNA nelle scimmie che avevano ricevuto il placebo sono rimasti costanti, quelli di 3 su 4 scimmie trattate sono diminuiti – in particolare, si è vista una diminuzione del DNA provirale molto consistente nei linfonodi e un vero e proprio crollo nel colon.

Immagine

L’ultima slide riguarda la cinetica del rebound virale nel plasma dopo la sospensione della ART: mentre non si sono viste differenze significative fra il gruppo di scimmie trattate e quelle che hanno ricevuto il placebo nel rebound della viremia dopo l’interruzione degli antiretrovirali, si è invece osservata una chiarissima diminuzione del set point nelle scimmie che hanno ricevuto l’agonista del TLR7.

Immagine

In conclusione, il trattamento con l’agonista del TLR7

    - ha indotto una viremia plasmatica, transitoria ma consistente, nelle scimmie che avevano viremia soppressa dalla ART;
    - ha indotto una attivazione transitoria dei CD8 (e anche delle NK e dei CD4);
    - ha portato a una diminuzione dei livelli di SIV DNA nei linfonodi, nel colon e nelle PBMC.



Passiamo ora a vedere il poster in cui sono descritti gli effetti ex vivo del GS-9620 sull’attivazione dell’HIV nelle PBMC di persone con viremia soppressa dalla ART da almeno 1 anno.
Anzitutto, il GS-9260 ha più che raddoppiato l’attivazione dell’HIV nelle PBMC di 13 su 18 (72%) dei donatori, con una media geometrica di un’attivazione di 9,1 volte.
La variazione in base al donatore dell’attivazione del virus può essere dovuta agli effetti combinati di “kick” e di “kill” del GS-9260.
Inoltre, questo agonista del TLR7 ha indotto interferoni di tipo I e relative citochine.
Si è poi osservata una correlazione fra i picchi dei livelli di certe particolari chemochine indotte dal GS-9260 e i livelli di attivazione dell’HIV – il ruolo di queste chemochine deve essere indagato.
Il trattamento con GS-9260 ha ridotto la risposta del reservoir di HIV latente all’attivazione mediata da un agonista della PKC - bisognerà capire se questo indichi una riduzione del reservoir.

Considerando insieme questi risultati e quelli dello studio sulle scimmie, è iniziato uno studio clinico dell’uso di GS-9620 in persone con HIV e in terapia antiretrovirale (non è però segnalato in ClinicalTrials.gov anche se, a quanto pare, ha già completato l'arruolamento dei pazienti).

Le figure del poster con i dettagli dei risultati:

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine

Immagine


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: lunedì 2 marzo 2015, 12:22 
Non connesso

Iscritto il: domenica 8 settembre 2013, 12:02
Messaggi: 279
Bene, quindi questa al momento è la sostanza anti-latenza più promettente... Anzi, forse è l'unica promettente in fase clinica al momento...


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: lunedì 2 marzo 2015, 13:17 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
admeto ha scritto:
Bene, quindi questa al momento è la sostanza anti-latenza più promettente... Anzi, forse è l'unica promettente in fase clinica al momento...

Caro Admeto, mi fa piacere che tu abbia commentato questo post, perché credo che questa sia la notizia più bella uscita dal CROI sul fronte della cura.


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: martedì 3 marzo 2015, 1:35 
Non connesso

Iscritto il: mercoledì 14 gennaio 2015, 18:50
Messaggi: 306
speriamo che gilead inizi il trial entro il 2015.


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: domenica 8 marzo 2015, 16:23 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
In questa intervista fatta a margine del CROI, Romas Geleziunas parla delle ricerche di Gilead sull'eradicazione/cura. Parla soprattutto dell'agonista del TLR7 e dell'anticorpo monoclonale PGT121, sul quale Gilead sta collaborando con Dan Baruch (e la Gates Foundation, che pochi mesi fa ha elargito un finanziamento molto consistente per arrivare a portare questo anticorpo in fase clinica).



Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: domenica 8 marzo 2015, 18:45 
Non connesso

Iscritto il: domenica 8 settembre 2013, 12:02
Messaggi: 279
Il fatto che questo farmaco sia già in sperimentazione in fase II per un'altra patologia potrebbe consentire di eliminare la fase I per il trial relativo all'HIV?


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: lunedì 9 marzo 2015, 9:03 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
admeto ha scritto:
Il fatto che questo farmaco sia già in sperimentazione in fase II per un'altra patologia potrebbe consentire di eliminare la fase I per il trial relativo all'HIV?

Sì, è possibile che per sicurezza e tollerabilità si possa costruire sulla base di quanto visto in un altro campo di indagine.
Il trial di fase II sull'epatite B è in corso, se andrà bene terminerà l'anno prossimo, quindi sta seguendo la sua strada indipendentemente dal trial sull'HIV (uno di fase I è stato completato, eppure in questo di fase II si stanno continuando a indagare sicurezza e tollerabilità, oltre all'efficacia).
Tuttavia, sono stati appena pubblicati sul Journal of Hepatology dei risultati molto incoraggianti su sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica: The Oral Toll-Like Receptor-7 Agonist GS-9620 in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection (No subject discontinued treatment due to adverse events. Fifty-eight percent experienced ≥1 adverse event, all of which were mild to moderate in severity. Overall, the most common adverse event was headache - Oral GS-9620 was safe [and] well tolerated).

Non sono ancora riuscita a vedere il protocollo del trial che interessa a noi e tutto quello che ho visto è un comunicato stampa che Gilead ha emesso quando ha presentato i dati al CROI. Lì si dice esplicitamente che i dati sulle scimmie sostengono la possibilità di un trial di fase II sugli uomini:

    Data Support Plans for Phase 2 Clinical Trial in Humans.




P.S. Admeto, hai visto che Gilead ipotizza di usare insieme questo agonista del TLR7 con il tuo anticorpone preferito? :D


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: lunedì 9 marzo 2015, 20:18 
Non connesso

Iscritto il: domenica 8 settembre 2013, 12:02
Messaggi: 279
Eh sì il PGT121 è il mio pupillo, l’ho adottato da quando, non appena iniziai a consultare il forum tramite smartphone, lessi la notizia della sua scoperta mentre mi trovavo in gita a Trento… Mi sembrò così promettente…

Mi scuso in anticipo, probabilmente quello che sto per chiedere è spiegato nel video, ma io l’Inglese parlato non riesco a capirlo, sorry. Pensano di usare l’agonista del TLR7 in sinergia con l’anticorpone, come è stato fatto coi topi? Praticamente si dà prima l’agonista del TLR7 per riattivare il reservoir e poi il PGT121 per aiutare i CD8 ad eliminare le cellule latentemente infette che nel frattempo si sono riattivate e sono diventate produttive, dico bene?
Prima di sperimentare questa terapia, però, dovranno testare le due molecole separatamente, per vedere i loro effetti.


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: martedì 10 marzo 2015, 7:35 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
admeto ha scritto:
Pensano di usare l’agonista del TLR7 in sinergia con l’anticorpone, come è stato fatto coi topi? Praticamente si dà prima l’agonista del TLR7 per riattivare il reservoir e poi il PGT121 per aiutare i CD8 ad eliminare le cellule latentemente infette

Proprio così, una versione dello shock and kill.

Cita:
Prima di sperimentare questa terapia, però, dovranno testare le due molecole separatamente, per vedere i loro effetti.

Al trial del GS-9620 già quasi ci siamo e a quello del PGT121 secondo Geleziunas ci stiamo arrivando, grazie anche alla collaborazione fra Dan Barouch, Gilead e la Gates Foundation (magari prima si farà un trial su persone con HIV non trattate per vedere l'efficacia antivirale dell'anticorpo e poi si potrà provare a utilizzarlo in una strategia combinata di cura). Dopo aver visto ciascuna sostanza che cosa riesce a fare singolarmente, si potrà pensare di combinarne insieme gli effetti.


Top
 Profilo  
 
MessaggioInviato: lunedì 27 luglio 2015, 7:49 
Non connesso

Iscritto il: martedì 7 luglio 2009, 10:48
Messaggi: 6354
GS-9620: DA CROI 2015 A IAS 2015 - PICCOLI PASSI, IN ATTESA DI SAPERE DEL TRIAL DI FASE I

Rujuta Bam, di Gilead, ha presentato a Vancouver un pezzettino di ricerca sull'agonista del TLR7 di cui abbiamo iniziato a parlare all'ultimo CROI: uno studio in vitro degli effetti del GS-9620 in caso di infezione da HIV acuta. L'attività anti-HIV è stata indagata su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) attivate mediante PHA (come sappiamo, la fitoemoagglutinina è un potente attivatore di cellule come i CD4, così potente che non lo si può usare in vivo) e su CD4 purificati mediante distruzione di altre cellule immuni che fanno parte delle PBMC e che avrebbero potuto confondere i risultati dell'attività antivirale diretta del GS-9620 (pDC, NK, linfociti B e CD8).

Le cellule sono state infettate e poi messe in contatto con il GS-9620, che ha indotto la produzione di citochine, in particolare interferone alfa (IFN-α), che hanno il ruolo di inibire la replicazione di HIV.

Dai diversi esperimenti effettuati si è visto che il GS-9620 non è attivo direttamente sui CD4, ma ha indotto le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) a produrre IFN-α e proprio questo ha avuto un ruolo dominante nella robusta attività antivirale che si è potuta misurare (anzi, quando si è usato un anticorpo anti-IFN-α questa attività antivirale si è completamente persa e quando si sono distrutte le pDC, ma non altre cellule come le NK, i B o i CD8, non si è avuta produzione di IFN-α e quindi attività anti-HIV).

Immagine

Immagine

Immagine

Si è anche visto che lo stadio della replicazione di HIV che viene colpito dall'azione congiunta dell'agonista del TLR7 e dell'IFN-α è la fase iniziale della trascrizione inversa, mentre non viene impedito l'ingresso del virus nelle cellule target.

Immagine


Quindi, in sostanza si è confermato che il GS-9620 svolge un duplice ruolo nell'attivazione dell'HIV latente: provocando la produzione di IFN-α e altre citochine grazie alla sua azione di stimolo sulle pDC, da un lato favorisce la riattivazione della trascrizione del virus latente, dall'altro limita la diffusione locale del virus riattivato, perché ne blocca la replicazione durante la retrotrascrizione.

Immagine




La conclusione del lavoro è che "gli effetti immunomodulanti del GS-9620, che portano alla simultanea attivazione dell'espressione di HIV-1 e all'inibizione dell'infezione acuta sono valutazioni che pesano nella sua valutazione a livello clinico, poiché l'effetto antivirale può aiutare a contenere la possibile diffusione locale del virus dopo la riattivazione in vivo della latenza".




Fonti:


Top
 Profilo  
 
Visualizza ultimi messaggi:  Ordina per  
Apri un nuovo argomento Rispondi all’argomento  [ 49 messaggi ]  Vai alla pagina 1, 2, 3, 4, 5  Prossimo

Tutti gli orari sono UTC + 1 ora


Chi c’è in linea

Visitano il forum: Nessuno e 1 ospite


Non puoi aprire nuovi argomenti
Non puoi rispondere negli argomenti
Non puoi modificare i tuoi messaggi
Non puoi cancellare i tuoi messaggi
Non puoi inviare allegati

Cerca per:
Vai a:  
Powered by phpBB® Forum Software © phpBB Group
Traduzione Italiana phpBBItalia.net basata su phpBB.it 2010