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Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to

Inviato: giovedì 26 aprile 2018, 15:00
da Dora
Gabriel81 ha scritto:Ma secondo te, se dovessero dimostrare in altri trial che l'effetto graft è fondamentale per la riuscita (anche se mi sembra di capire che su questo aspetto sono abbastanza propensi per il no), si potrebbe perseguire anche una strada di ablazione del CCR5 da staminali eterologhe visto la bassa prevalenza mondiale di donatori di cellule staminali che presentano già la delezione Δ32?
Stanno già facendo in Cina un trial di trapianto eterologo di staminali in cui distruggono il ccr5 con CRISPR in persone con HIV e qualche tumore ematologico. Hanno iniziato un anno fa e per ora non ci sono aggiornamenti, anche se la sperimentazione dovrebbe concludersi l'anno prossimo. Ma darà senz'altro informazioni preziosissime.
A me personalmente la Graft fa una paura enorme, più la Graft delle possibili, eventuali, remote neoplasie scatenate da effetti off target dell'editing genetico. Però ho letto di recente che si stanno facendo passi avanti nel controllo della GvHD, quindi forse anche a un episodio grave si può riuscire a mettere una pezza. Ma non voglio neanche immaginare una persona sana (intendo che abbia solo l'HIV ben controllato e non anche un cancro) che debba sperimentare una Graft seria per eradicare un virus che si tiene a bada con la ART.

Ho trovato proprio adesso una review di fine 2016 della mia adorata Cannon di cui mi pare che non abbiamo mai parlato. La metterò domani nelle *Letture*, insieme a un altro lavoro del Fred Hutch, per approfondire un po' il post di oggi.

Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to

Inviato: giovedì 26 aprile 2018, 16:03
da Taurus
Eccola qui una persona "sana" che affronterebbe volentieri una Graft pur di eradicare questo schifo

Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to

Inviato: giovedì 26 aprile 2018, 16:13
da Dora
Taurus ha scritto:Eccola qui una persona "sana" che affronterebbe volentieri una Graft pur di eradicare questo schifo
Mi sa che devi ancora prendere bene le misure di quel che ti è successo. Se sapessi che cosa è una Graft, se avessi mai visto qualcuno morire per il rigetto, dubito che parleresti così.

Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to

Inviato: giovedì 26 aprile 2018, 18:22
da Gabriel81
Ah giusto mi stavo dimenticando del trial cinese...

Io invece nonostante la mia fiducia per la sperimentazione non mi sottoporrei mai a questo tipo di interventi così aggressivi, dolorosi e senza nessuna garanzia di risultato.

Li vedo una possibilità per chi ha delle patologie gravissime oltre all’hiv e li vedo come un necessario step per la comprensione dei meccanismi dell’unico caso risolto e, come tali, necessari per orientare le sperimentazioni cliniche e farmacologiche future per cure funzionali e/o eradicanti (sarebbe impensabile curare ognuno di noi con Art + terapia genica + trapianto + graft + hdaci + ....)

Comunque ha fornito delle ottime risposte credo!

Re: [STUDI]Cannon_trapianto staminali umane rese CCR5- in to

Inviato: domenica 3 novembre 2019, 7:26
da Dora
Dora ha scritto:
domenica 16 agosto 2015, 8:03
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E finalmente il trial su SB-728mR-HSPC è iniziato e sta reclutando i volontari.


Safety Study of Zinc Finger Nuclease CCR5-modified Hematopoietic Stem/Progenitor Cells in HIV-1 Infected Patients

Nome ufficiale: A Pilot Study to Evaluate the Feasibility, Safety and Engraftment of Zinc Finger Nuclease (ZFN) CCR5 Modified CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells (SB-728mR-HSPC) in HIV-1 (R5) Infected Patients

Tipo di sperimentazione: uno studio pilota non randomizzato, in aperto, su un singolo gruppo di pazienti, per valutare la sicurezza del trattamento.

Persone arruolate: 12.

Caratteristiche dei volontari: nessun virus X4-tropico, in ART con HIV RNA sotto le 20 copie da almeno 12 mesi, con CD4 fra 200 e 500. Escluso chi ha fatto uso di AZT o maraviroc, chi ha avuto problemi oncoematologici o ematologici seri o altri tipi di cancro, infezioni opportunistiche nell'anno precedente all'arruolamento, coinfezioni attive con HBV o HCV, problemi dal CMV, partecipazioni a trial o terapie concorrenti (sostanze immunomodulanti, candidati vaccini ...), abuso di sostanze.

Obiettivo: valutazione di sicurezza e fattibilità della somministrazione di SB-728mR-HSPC dopo tre giorni di condizionamento con busulfano in persone con HIV ben controllato dalla ART, ma ripresa immunologica subottimale (CD4 fra 200 e 500).

Valutazione principale: la tossicità dell'infusione di SB-728mR-HSPC dopo condizionamento con 8.000 o 12.000 µM*min (+/- 1,000) di busulfano per tre giorni.
Valutazioni secondarie: il numero di cellule staminali/progenitrici CD34+ raccolte, modificate e reimmesse durante il procedimento.
Altre valutazioni:
  • - il rilevamento delle staminali rese CCR5- nel midollo;
    - il tempo di ripresa ematologica misurato dal tempo in cui neutrofili e piastrine tornano a livelli normali;
    - i cambiamenti nella percentuale di CD4 dopo l'infusione di SB-728mR-HSPC;
    - i cambiamenti nei rapporti CD4/CD8;
    - il rilevamento nel sangue di PBMC rese CCR5-;
    - i livelli di HIV RNA nel plasma durante l'interruzione della ART [giorno 0, settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 e 28] - l'interruzione verrà fatta 9-12 mesi dopo l'infusione dai partecipanti che saranno aviremici, con almeno 500 CD4 e avranno almeno l'1% dei CD4 nel sangue CCR5 negativi;
    - i cambiamenti longitudinali del DNA provirale nelle PBMC;
    - l'analisi farmacocinetica dei livelli di busulfano.
Si avranno i primi risultati nel 2018.



Altri dettagli (molto tecnici) in queste slides di John Zaia: Zinc Finger Nuclease-based Stem Cell Therapy for AIDS
L'estate scorsa, si è tenuta a Seattle CGT4HIVcure2019, la 5° Conference on Cell & Gene Therapy for HIV Cure, organizzata dal defeatHIV Martin Delaney Collaboratory e dal Fred Hutchinson Cancer Research Center. Durante questo congresso, John Zaia, City of Hope, ha presentato i risultati preliminari su 8 pazienti del trial sul trapianto autologo di staminali modificate mediante ZFN per renderle CCR5 negative. Altri risultati sono attesi per il prossimo CROI a marzo 2020.

Sulle Hutch News Stories erano stati pubblicati subito due brevi report: uno sulla conferenza principale tenuta da Robert Siliciano e uno di commenti raccolti fra i protagonisti dell'incontro.
Ora, invece, è stata resa disponibile la registrazione completa della presentazione di Zaia.



In breve:
La domanda principale cui lo studio si proponeva di dare una risposta è se un trapianto di midollo con staminali in cui il CCR5 sia stato distrutto sia sicuro e se la tecnologia delle ZFN sia realmente praticabile.
Questa risposta è: sì, il trapianto è sicuro e la tecnologia delle nucleasi a dita di zinco, che per altro è sempre in evoluzione, può essere utilizzata.
Come strategia di cura non è ancora pronta. Ma questo trial è senz'altro un buon inizio.

Le cellule prelevate dai pazienti, modificate e poi reimpiantate hanno attecchito nei tempi previsti (a partire da circa un mese dopo il trapianto).
Non si sono verificati eventi avversi di grado 3 e 4 e quelli di grado inferiore sono stati prevalentemente di tipo gastrointestinale.
I CD4 hanno avuto una ripresa più lenta di quanto avvenga di solito, a causa delle alte dosi di busulfano usate per il condizionamento, ma la loro percentuale si è mantenuta stabile.
La distruzione del CCR5 nei CD4 prodotti dalle staminali trapiantate è stata migliore nel gruppo in cui il condizionamento con busulfano è stato più intenso.
Mancano i dati sulle interruzioni terapeutiche e sull'incidenza dell'intervento sulle dimensioni del reservoir.

Questa è la situazione del trial in questa fase:

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Sapremo di più il prossimo marzo.