Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Dora » sabato 23 settembre 2017, 20:13

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ANTICORPI NEUTRALIZZANTI AD AMPIO SPETTRO TRISPECIFICI

Un paio d'anni fa, abbiamo visto in questo thread il lavoro di John Mascola e colleghi del Vaccine Research Center del NIAID sulla costruzione di un anticorpo bispecifico. Ora è appena uscito su Science un articolo - Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques - che è una collaborazione fra NIAID (Mascola, appunto) e Sanofi (Gary Nabel) e che ci permette di approfondire il ragionamento sulla creazione di superanticorpi capaci di interagire con più di un elemento presente sulla Env di HIV e così di neutralizzare quasi tutte le varianti di HIV che si conoscono.

Il lavoro pubblicato oggi ha dimostrato la ottima capacità di proteggere dei macachi dall'infezione con SHIV di un nuovissimo bNAb, che questa volta non è bi- ma trispecifico poiché si lega al CD4bs (CD4-binding-site, la regione di HIV che si lega al recettore CD4) e a due diversi siti sulla proteina Env (MPER e V1V2); ma è molto interessante anche per il versante terapeutico dell'uso dei bNABs, che seguiamo nel thread Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura.

Inoltre, soprattutto se lo vediamo insieme a un altro lavoro pubblicato in questi giorni su Science Translational Medicine - Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail - in cui Dan Barouch e colleghi di Boston hanno dimostrato che un gruppo di scimmie che si infettavano con SHIV se avevano ricevuto un solo bNAB erano invece protette se di bNABs ne avevano ricevuti due (10-1074 e PGT121), offre l'ennesima conferma all'ipotesi che si è fatta strada in questi anni di sperimentazioni cliniche della necessità di usare insieme più di un anticorpo per aggirare un problema che fatalmente si presenta dopo che i bNABs sono stati somministrati per un certo tempo in monoterapia: quello della formazione di varianti virali che presentano mutazioni resistenti all'anticorpo.
Avremmo dunque una sorta di terapia anticorpale combinata (cABT - direi, mentre cANT suonerebbe malissimo), sul genere della terapia anti-latenza combinata di cui parliamo da qualche anno (cALT), e della terapia antiretrovirale combinata (cART), che ha segnato la prima vera svolta nella gestione dell'infezione da HIV.

Continuando un lavoro fatto negli scorsi anni, in cui avevano esplorato la combinazione di bNAbs che ottimizzassero potenza e ampiezza di protezione e avevano iniziato a costruire degli anticorpi che si legassero da un lato al CD4bs e dall'altro a diverse regioni della Envelope di HIV, come ad esempio la regione esterna della membrana (gp41 membrane-proximal external region - MPER) o il dominio V1/V2 (peptidoglicano della gp120), oltre alla combinazione di cui parlammo due anni fa diretta ai linfociti T per attivare l'espressione di HIV e insieme stimolare la distruzione delle cellule infette, Mascola e colleghi questa volta hanno ipotizzato che l'ampiezza e la potenza di neutralizzazione di un singolo anticorpo sarebbero risultate molto maggiori se fossero riusciti a far attaccare diversi epitopi di HIV da una singola molecola.
Di tentativi ne hanno fatti molti, usando decine di anticorpi differenti bi- e - qui la grande novità del lavoro - trispecifici e giocando su diverse varianti del medesimo anticorpo per trovare quelle che avevano l'emivita più lunga, finché non sono arrivati a costruire un anticorpo TRIspecifico, che in sostanza è formato combinando in un'unica struttura tre bNAbs differenti: VRC01, PGDM1400 e 10E8v4.

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Potevano dargli un nome semplice, ma invece hanno deciso di chiamarlo VRC01/PGDM1400-10E8v4 - proprio così.

Ne hanno poi testato in vitro l'efficacia contro un gran numero di varianti di HIV, osservando che sia l'ampiezza, sia la potenza di neutralizzazione dell'anticorpo trispecifico erano notevolmente aumentate rispetto ai bNAbs bispecifici e che l'anticorpo di combinazione arrivava a distruggere uno straordinario 99% dei 208 virus con cui era entrato in contatto. Questo nuovo bNAb trispecifico, oltre ad essere più efficace della somma dei suoi componenti, è anche più solubile degli anticorpi bispecifici e ciò lo rende più adatto per una produzione su ampia scala e per la traslazione alla fase clinica.

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Quando infine i ricercatori sono passati alla sperimentazione in vivo su scimmie, l'hanno impostata in questo modo: hanno preso 2 ceppi diversi di SHIV, uno sensibile alla neutralizzazione da parte di VRC01 e dell'anticorpone trispecifico, ma resistente a PGDM1400, e uno sensibile alla neutralizzazione di PGDM1400 e del bNAb trispecifico, ma resistente a VRC01.
A 8 macachi hanno fatto un'infusione di solo VRC01, a 8 un'infusione di PGDM1400, ad altri 8 un'infusione dell'anticorpo trispecifico.
Dopo 5 giorni hanno cercato di infettare tutti i 24 macachi con un mix dei due virus.
Per farla breve: 6 su 8 macachi del gruppo VRC01 e 5 su 8 del gruppo PGDM1400 si sono infettatti. Invece, del gruppo di macachi che aveva ricevuto l'anticorpo trispecifico NON SE NE È INFETTATO NESSUNO.

Il risultato è BELLISSIMO ma, anche se il suo comportamento nelle scimmie fa ritenere che il superbNab si comporti come tutti gli altri anticorpi convenzionali, resta da capire se sia davvero immunogenico in vivo negli esseri umani e se la sua emivita sia davvero simile a quella degli anticorpi monoclonali già sperimentati (cioè circa 2 settimane) come si è constatato essere nei macachi.
Partirà dunque un trial clinico su volontari sani nel 2018 per studiare sicurezza e farmacocinetica di questo superanticorpone in funzione preventiva.

E l'altra bella notizia è che il NIAID si sta accordando con l'ACTG per far partire anche un trial di fase I su persone con HIV per studiarne un possibile ruolo terapeutico, da solo o in combinazione con altri interventi, per controllare la viremia in assenza di farmaci.



Gabriel81
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Gabriel81 » sabato 23 settembre 2017, 22:13

Mi sembra tra le notizie migliori lette fin’ora, vuoi vedere che finalmente si veda un piccolo faro in lontananza per una cura funzionale?

Speriamo...
Grazie Dora!!!


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Soul78
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Soul78 » lunedì 12 novembre 2018, 21:48

Ciao Dora ,novita' per questa ricerca?



Dora
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Dora » martedì 13 novembre 2018, 8:37

Soul78 ha scritto:Ciao Dora ,novita' per questa ricerca?
Ciao Soul, sì, una novità c'è (e grazie di avermi ricordato che dovevo aggiornare il thread): è stato iscritta un mese fa in ClinicalTrials.gov una sperimentazione di fase I del NIAID (in collaborazione con Daniel Kuritzkes, Harvard, e Pablo Tebas, Penn Therapeutics) sull'anticorpo tri-specifico SAR441236 (altri risultati in funzione preventiva sulle scimmie, presentati al CROI 2018).
Il titolo è molto asciutto: Pharmacokinetics of SAR441236; e il protocollo consiste nello studio di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e anche attività antivirale di questo anticorpo neutralizzante ad ampio spettro e tri-specifico in persone con infezione da HIV.
Lo studio ACTG A5377 - randomizzato, in doppio cieco e con gruppo che riceve un placebo - non ha ancora iniziato l'arruolamento, ma prevede di arruolare 60 persone e di dividerle in due bracci, all'interno dei quali saranno formate diverse coorti con diverse posologie.
Nel braccio A, di persone con infezione ben controllata dalla cART, una prima coorte testerà rapidamente la sicurezza di una infusione di SAR441236. Se tutto andrà bene, si procederà a testare l'anticorpo in altre coorti e a confrontarlo con un placebo.
Nel braccio B, invece, saranno reclutate persone naive, quindi con alte viremie.
Ci vorranno tre anni almeno per avere i risultati.



Soul78
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Soul78 » martedì 13 novembre 2018, 19:04

Grazie Dora



Dora
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Dora » martedì 30 aprile 2019, 10:52

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Tri-specific killer engagers (TriKE): migliorare le cellule Natural Killer per distruggere le cellule latentemente infettate da HIV

Due diversi gruppi di ricerca alla University of Minnesota - uno di oncologi guidato da Jeffrey Miller, vicedirettore del Masonic Cancer Center di quella università, e uno di virologi guidato da Timothy Schacker, che oltre ad essere vicecapo della ricerca della University of Minnesota Medical School è anche a capo del Program In HIV Medicine [  ] - hanno deciso di unire le loro competenze per creare delle cellule NK che, invece di rivolgersi contro cellule cancerose, imparino ad attaccare in modo più incisivo il reservoir latente di HIV.

Per adesso siamo solo a un comunicato stampa che segnala la decisione di collaborare e di ottimizzare queste cellule, fare test prima in vitro e poi in vivo e, se tutto andrà come si spera, passare in seguito alle sperimentazioni cliniche. Ma questo ci offre l'opportunità di iniziare a vedere che cosa sono i TriKE, che a chi ha seguito questo thread potrebbero ricordare gli anticorpi tri-specifici, che si stanno studiando per migliorare l'attività dei bNAbs.

Quando trasfuse mediante transfer adattivo, le cellule NK, che attuano una sorveglianza immunitaria contro cellule cancerose o infette, sono state in grado di mandare in remissione completa un gruppo di pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria alle chemioterapie. Per stimolare la sopravvivenza e l'espansione in vivo di queste cellule, era stata usata l'IL-2. Ma poiché questa interleuchina induce anche la proliferazione dei linfociti Treg, che hanno fra gli altri compiti anche quello di inibire la proliferazione delle NK, questa strategia aveva funzionato solo per alcuni pazienti - fra il 30 e il 50%.
Per ottimizzare l'uso delle NK, il gruppo di lavoro di Miller ha sviluppato i TriKE (Tri-specific Killer Engagers), che a loro volta migliorano i BiKE (Bi-specific Killer Engagers), sostanze che creano delle sinapsi immunologiche fra le cellule NK e le cellule cancerose che le NK devono distruggere producendo citochine che le intossicano.
L'idea alla base del lavoro di Miller e colleghi è stata quella di usare l'IL-15 invece dell'IL-2, poiché l'IL-15 è il fattore che stimola la proliferazione omeostatica delle NK, la loro sopravvivenza e la loro attivazione. D'altra parte non stimola i linfociti Treg, quindi il suo uso permette di avere delle Natural Killer al massimo delle loro capacità distruttive. Inoltre, non ha le stesse tossicità che rendono l'IL-2 poco adatta alle sperimentazioni cliniche.

Sono così nati i TriKE, che se da un lato si legano alle NK, dall'altro si legano a due diversi antigeni sulle cellule target delle NK e si è dimostrato che i TriKE costituiscono un forte stimolo alla proliferazione e attivazione delle NK non soltanto in vitro, ma anche in vivo, rendendole anche più capaci di distruggere le cellule target mediante la produzione di citochine e fattori infiammatori.

In lavori successivi, Miller e colleghi hanno testato i TriKE sia su modelli cellulari, sia su modelli animali (topi che ricapitolano diverse forme di leucemia umana), e hanno dimostrato che queste molecole ricombinanti hanno sviluppato l'attività anti-tumorale delle NK senza causare tossicità di rilievo.

La University of Minnesota sta attualmente conducendo un trial clinico di fase I/II sui TriKE per trattare sindromi mielodisplastiche ad alto rischio di trasformarsi in leucemie, leucemie mieloidi acute refrattarie e mastocitosi sistemiche avanzate.

Parallelamente, abbiamo visto l'anno scorso che Timothy Schacker sta lavorando sull'IL-15, già sperimentata in un trial clinico con buoni risultati in termini di sicurezza, tollerabilità e capacità di stimolare l'attivazione e proliferazione delle NK (oltre che dei CD8).

L'incontro fra le ricerche di Schacker e quelle di Miller pare dunque scritto nelle stelle. Vedremo che cosa i TriKE, una volta adattati per colpire i CD4 latentemente infetti, riusciranno a fare contro il reservoir di HIV.


FONTI:



Semola
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Semola » venerdì 3 maggio 2019, 20:24

Ho letto il comunicato stampa ma non mi è molto chiaro l'approccio che vogliono usare.
Dopo il misero fallimento del CD32, come faranno ad identificare le cellule CD4 infette del reservoir latente contro cui indirizzare questi TriKE senza necessariamente depletare tutti quanti i CD4?
Faranno dei TriKE con un linker contro l'Env di HIV come nei DART di Margolis o avranno in serbo altro? Rimango perplesso ma aspetto di lasciarmi piacevolmente stupire da questo approccio :mrgreen:



Dora
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Re: Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"

Messaggio da Dora » martedì 8 ottobre 2019, 6:02

Dora ha scritto:
martedì 30 aprile 2019, 10:52
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Tri-specific killer engagers (TriKE): migliorare le cellule Natural Killer per distruggere le cellule latentemente infettate da HIV

Due diversi gruppi di ricerca alla University of Minnesota - uno di oncologi guidato da Jeffrey Miller, vicedirettore del Masonic Cancer Center di quella università, e uno di virologi guidato da Timothy Schacker, che oltre ad essere vicecapo della ricerca della University of Minnesota Medical School è anche a capo del Program In HIV Medicine [  ] - hanno deciso di unire le loro competenze per creare delle cellule NK che, invece di rivolgersi contro cellule cancerose, imparino ad attaccare in modo più incisivo il reservoir latente di HIV.

Per adesso siamo solo a un comunicato stampa che segnala la decisione di collaborare e di ottimizzare queste cellule, fare test prima in vitro e poi in vivo e, se tutto andrà come si spera, passare in seguito alle sperimentazioni cliniche. Ma questo ci offre l'opportunità di iniziare a vedere che cosa sono i TriKE, che a chi ha seguito questo thread potrebbero ricordare gli anticorpi tri-specifici, che si stanno studiando per migliorare l'attività dei bNAbs.

Quando trasfuse mediante transfer adattivo, le cellule NK, che attuano una sorveglianza immunitaria contro cellule cancerose o infette, sono state in grado di mandare in remissione completa un gruppo di pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria alle chemioterapie. Per stimolare la sopravvivenza e l'espansione in vivo di queste cellule, era stata usata l'IL-2. Ma poiché questa interleuchina induce anche la proliferazione dei linfociti Treg, che hanno fra gli altri compiti anche quello di inibire la proliferazione delle NK, questa strategia aveva funzionato solo per alcuni pazienti - fra il 30 e il 50%.
Per ottimizzare l'uso delle NK, il gruppo di lavoro di Miller ha sviluppato i TriKE (Tri-specific Killer Engagers), che a loro volta migliorano i BiKE (Bi-specific Killer Engagers), sostanze che creano delle sinapsi immunologiche fra le cellule NK e le cellule cancerose che le NK devono distruggere producendo citochine che le intossicano.
L'idea alla base del lavoro di Miller e colleghi è stata quella di usare l'IL-15 invece dell'IL-2, poiché l'IL-15 è il fattore che stimola la proliferazione omeostatica delle NK, la loro sopravvivenza e la loro attivazione. D'altra parte non stimola i linfociti Treg, quindi il suo uso permette di avere delle Natural Killer al massimo delle loro capacità distruttive. Inoltre, non ha le stesse tossicità che rendono l'IL-2 poco adatta alle sperimentazioni cliniche.

Sono così nati i TriKE, che se da un lato si legano alle NK, dall'altro si legano a due diversi antigeni sulle cellule target delle NK e si è dimostrato che i TriKE costituiscono un forte stimolo alla proliferazione e attivazione delle NK non soltanto in vitro, ma anche in vivo, rendendole anche più capaci di distruggere le cellule target mediante la produzione di citochine e fattori infiammatori.

In lavori successivi, Miller e colleghi hanno testato i TriKE sia su modelli cellulari, sia su modelli animali (topi che ricapitolano diverse forme di leucemia umana), e hanno dimostrato che queste molecole ricombinanti hanno sviluppato l'attività anti-tumorale delle NK senza causare tossicità di rilievo.

La University of Minnesota sta attualmente conducendo un trial clinico di fase I/II sui TriKE per trattare sindromi mielodisplastiche ad alto rischio di trasformarsi in leucemie, leucemie mieloidi acute refrattarie e mastocitosi sistemiche avanzate.

Parallelamente, abbiamo visto l'anno scorso che Timothy Schacker sta lavorando sull'IL-15, già sperimentata in un trial clinico con buoni risultati in termini di sicurezza, tollerabilità e capacità di stimolare l'attivazione e proliferazione delle NK (oltre che dei CD8).

L'incontro fra le ricerche di Schacker e quelle di Miller pare dunque scritto nelle stelle. Vedremo che cosa i TriKE, una volta adattati per colpire i CD4 latentemente infetti, riusciranno a fare contro il reservoir di HIV.


FONTI:

Breve aggiornamento sui TriKE (Tri-specific Killer Engagers)

La settimana scorsa, la Society for Natural Immunity ha tenuto in Lussemburgo il suo 18° congresso - NK 2019. Ora sono disponibili gli abstract dei lavori presentati e uno di questi dà conto dello stato dell'arte della ricerca sui TriKE (Tri-specific Killer Engagers), quegli anticorpi trispecifici combinati con l'interleuchina 15 per stimolare e ottimizzare l'azione anti-reservoir delle cellule Natural Killer, di cui abbiamo iniziato a parlare questa primavera.

Accompagnati anche da un comunicato stampa di GT Biopharma, Miller, Schacker e colleghi raccontano di avere somministrato i TriKE in vitro a cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di donatori sani e di aver potuto misurare sia un aumento dei marker di attivazione immunitaria nelle cellule NK, nei CD4 e nei CD8, sia un aumento nel tasso di proliferazione delle NK.

Poiché si è visto in vitro, su animali e si sta vedendo anche in sperimentazioni cliniche che l'IL-15 è in grado di riattivare l'HIV latente in persone trattate con cART, Miller, Schacker e colleghi ritengono che un bNAb come TriKE, che mette insieme l'azione diretta antireservoir dell'IL-15 e quella indiretta degli anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro contro la proteina Env di HIV, possa avere un ruolo nella riattivazione ed eliminazione del reservoir latente di HIV.


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