Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-986)

Messaggio da Dora » giovedì 10 novembre 2016, 8:53

Vaccinazione terapeutica con Ad26/MVA e stimolazione del TLR-7 con GS-986 per arrivare a una remissione dell'infezione da HIV


Una lettera di ricerca pubblicata ieri su Nature propone un approccio nuovo nella ricerca di una cura funzionale o remissione dell'infezione da HIV: l'azione combinata di un vaccino terapeutico e di un agonista del Toll-Like Receptor 7 per arrivare a lunghi periodi di soppressione della viremia in assenza di ART.

È uno studio su scimmie diretto da Dan Barouch, direttore del Center of Virology del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), che ha visto la collaborazione di scienziati del Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), di Janssen Vaccines & Prevention, una delle società di Janssen Pharmaceutical che fanno capo a Johnson & Johnson, e di Gilead Sciences.

Del vaccino abbiamo già sentito parlare, ma nella sua versione preventiva, che è già in fase I/IIa di sperimentazione: si tratta di un vaccino a due tempi, in cui il "prime" è dato dall'Adenovirus 26 (Ad26), usato come vettore per portare un “mosaico” di antigeni virali (Gag, Pol, Env) nelle cellule e così stimolare il sistema immunitario a montare una risposta anticorpale, e in cui il "boost" è dato dalla proteina di superficie Env (gp140) dell’HIV, che continua a stimolare nel tempo la risposta immune. Nella sua versione terapeutica, è stato usato solo il "boost" dell'Ad26/MVA adattato ad esprimere antigeni di SIV.

Anche della sostanza usata per migliorare il controllo virologico del vaccino abbiamo già sentito parlare: è l'agonista del TLR-7 di Gilead GS-986, un analogo molecolare del GS-9620, che viene studiato per riattivare l'HIV latente.

In questo caso, l'idea era che la stimolazione immune con l'agonista del TLR-7 possa migliorare il controllo virologico dato dal vaccino e ritardare il momento del rebound della viremia quando la ART e tutti i trattamenti vengono sospesi.

In questo studio durato 2 anni, Barouch e colleghi hanno preso 36 macachi rhesus e li hanno infettati con SIVmac251. Al 7° giorno, cioè in piena infezione acuta quando la mediana della viremia nel sangue era di 7,10 log copie/mL, li hanno messi in terapia con un regime di ART che prevedeva tenofovir (TDF), emtricitabina e dolutegravir. La maggior parte delle scimmie ha controllato le viremie entro 56 giorni e tutte entro 224 giorni.
Dopo 24 settimane di ART soppressiva, le scimmie sono state divise in 4 gruppi di 9 animali ciascuno che, insieme alla ART, hanno ricevuto:

  • 1. solo il vaccino Ad26/MVA;
    2. il vaccino Ad26/MVA + l'agonista del TLR-7 GS-986;
    3. solo l'agonista del TLR-7 GS-986;
    4. un placebo.


Le 10 somministrazioni una settimana sì e una no del GS-986 ai gruppi 2 e 3 sono proseguite dalla 50° alla 70° settimana. Poi tutti i trattamenti sono stati sospesi e quel che si è visto è stato:

  • - che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA insieme alla stimolazione con l'agonista del TLR-7 GS-986 ha migliorato il controllo virologico e ritardato il rebound delle viremie: le 9 scimme che hanno ricevuto il trattamento completo hanno raggiunto un set point della viremia di 100 volte più basso e un rebound della viremia ritardato di 2,5 volte rispetto alle scimmie del gruppo del placebo, mentre quelle che hanno ricevuto solo il vaccino hanno avuto solo una certa riduzione della viremia (un set point di circa 10 volte inferiore rispetto alle scimmie non trattate) e un ritardo del rebound trascurabile. Invece, l'agonista del TLR-7 da solo non ha avuto impatto né sul set point, né sul tempo di rebound delle viremie (e mentre il risultato sul set-point corrisponde a quanto osservato in altri studi su macachi, quello sul tempo di rebound è in controtendenza). Inoltre, 3 scimmie su 9 fra quelle del gruppo 2 (che hanno avuto le più forti risposte immuni al trattamento e che avevano DNA virale irrilevabile prima di sospendere tutto) sono riuscite a mantenere la viremia irrilevabile dopo la sospensione della ART;

    - che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA insieme alla stimolazione con l'agonista del TLR-7 GS-986 ha comportato una diminuzione dei livelli di DNA provirale sia nel sangue periferico, sia nei linfonodi;

    - che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA e GS-986 ha indotto una robusta risposta immune (*), sia in termini di grandezza (cioè numero di cellule immuni generate), sia in termini di ampiezza (numero di epitopi virali che il vaccino è capace di colpire) e che l'ampiezza della risposta immune si è correlata inversamente con il set point delle viremie e direttamente con il tempo di rebound. Questo può significare che il meccanismo sottostante all'efficacia terapeutica del vaccino coinvolge un'espansione dell'immunità cellulare e quindi che il controllo esercitato sul virus che esce dal reservoir è di tipo immunologico. Questo, fra l'altro, fornisce dei correlati immunologici che si potrebbero usare per predire la risposta al vaccino negli esseri umani, quindi verrà approfondito;

    - che la combinazione di vaccinazione con Ad26/MVA e stimolazione del TLR-7 si è dimostrata più potente delle due componenti prese singolarmente.


(*) Che la vaccinazione con Ad26/MVA nei macachi trattati in fase acuta abbia provocato una grande espansione dei CD8, molto maggiore rispetto a quella delle scimmie di controllo, ci era già stato anticipato al CROI da Bruce Walker nella bella lezione che ha tenuto sul ruolo che i linfociti T citotossici, i CD8 HIV-specifici, hanno nell’infezione da HIV:

Immagine



I risultati ottenuti in questo studio, concludono Barouch e colleghi, estendono quanto si è già osservato in studi pre-clinici sulla combinazione di vaccini terapeutici e stimolazione dell'immunità innata e sono coerenti con quanto Siliciano ha già dimostrato in vitro sul fatto che una energica reazione dei CD8 può favorire l'eliminazione del reservoir virale, una volta che questo sia stato riattivato.
Questo significa che combinare un vaccino terapeutico con la stimolazione dell'immunità innata è una possibile strategia per arrivare a una cura funzionale dell'infezione.


Janssen, in collaborazione con lo U.S. Army Medical Research and Materiel Command and the Military HIV Research Program (MHRP), ha già iniziato uno studio clinico per valutare il potenziale terapeutico del vaccino Ad26/MVA su persone con HIV stabilmente soppresso dalla ART e che hanno iniziato la terapia in fase acuta: Safety and Efficacy Study of Vaccine Schedule With Ad26.Mos.HIV and MVA-Mosaic in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infected Adults.



Immagine


FONTI:



Blast
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Blast » sabato 12 novembre 2016, 23:27

Interessante, me lo leggerò con accuratezza.


CIAO GIOIE

nordsud
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da nordsud » lunedì 14 novembre 2016, 8:59

Ma con tutte queste scoperte sulla genetica con microbiologia e nanotecnologie ed il "tutto" elaborato da software e computer da fantascienza... DOBBIAMO ANCORA PERDERE TEMPO CON LE SCIMMIE ?

Ma andiamo! : ... siamo nel 2016.. -quasi 2017- e dobbiamo aspettare di portare avanti ogni sperimentazione solo se le scimmie "stanno bene" ?

Scusate.. ma dopo Barbarella sono diventato nemico delle scimmie.. ( che se ben ricordo sono state la causa della nostra disgrazia ) :mrgreen:

A parte gli scherzi.. anche io sono convinto che tra 10-15 anni una possibile cura richiederà una vaccinazione.. Grillini permettendo...

Chissà quanti di noi saranno ancora vivi tra 15 anni.. Io dovrei esserci.. magari malandato ma pur sempre vivo.
Ho dei dubbi per coloro che sono HIV+ e sono sui 60...

Un consiglio per gli eventuali " FUTURI guariti" dall'infezione: FATE DI TUTTO PER DIMENTICARE QUESTA DISGRAZIA.. CANCELLATE DALLA MEMORIA QUALSIASI RICORDO AD ESSA LEGATO.



Blast
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Blast » lunedì 14 novembre 2016, 19:00

Il topo e l'uomo hanno geni e meccanismi biologici e fisiologici differenti, quindi passare per le scimmie è un must


CIAO GIOIE

nordsud
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da nordsud » martedì 15 novembre 2016, 8:25

Blast ha scritto:Il topo e l'uomo hanno geni e meccanismi biologici e fisiologici differenti, quindi passare per le scimmie è un must
Molti anni orsono discutevo animatamente contro gli animalisti che volevano vietare l'uso degli animali in campo farmaceutico.. Cercavo di spiegare loro che la medicina avanza solo se si "testano" nuove molecole.
Ovviamente non serviva niente far presente che per 100 molecole da testare solo 10 si dimostravano sicure e meritevoli di passare dalla fase animale a quella umana.
Ovviamente non serviva niente cercare di spiegare a questi animalisti che sarebbe pericoloso testare le nuove molecole sulle persone.. tanto per vedere l'effetto che fa.
Nessun discorso sembrava convincente per far indietreggiare questi "animalisti"...
Ora credo che gli animalisti siano rimasti sempre uguali.. ovviamente molti si sono riciclati nel M5S ( Che sembra il ricettacolo della cretineria umana... anche se bisogna dire che gli animalisti di 25-30 anni orsono ora dovrebbero avere 60 e passa anni.. non proprio l' età da tipico Grillino internet-complottista-dipendente ).. però io comincio anche fregarmene delle loro convinzioni animaliste e non ritengo più doveroso cercare di spiegare qualcosa a persone così.

Che panorama squallido la nostra politica..
Meritiamo di essere lo zimbello dei paesi più o meno "evoluti"..
Da una parte Berlusconi "pontifica" senza rendersi conto che gli anni sono 80 e che esiste anche la "realtà" al di fuori di canale 5 Milan ed Arcore..
Dall'altra Renzi che ci è stato imposto e che fa impallidire Pinocchio nella gara di chi spara le balle più grosse.
Dall'altra Grillo con un esercito di complottisti telecomandati.

Non abbiamo più la sovranità popolare..e se ne è andato anche Pannella morto con il crocifisso tra le mani circondato dai preti e suore dell'ospedale.

Una vita spesa per contestare la Cristianità per poi pentirsi.

Non so se per gli anarchici NON AVERE LA SOVRANITA' popolare sia una vittoria o una vergogna.. Con chi potrebbero protestare ? Nobili politici e governanti non sono più realtà "umane"..

Ridurre il numero dei parlamentari è l'unica cosa che attira la mia attenzione.

Tanto risulta chiaro che non abbiamo più la capacità d'agire e di intendere e volere..



Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Dora » martedì 15 novembre 2016, 8:44

Dal momento che la discussione sull'uso di animali in sperimentazioni pre-cliniche è un tema ricorrente, vorrei ricordare a tutti che, per quanto doloroso ed eticamente difficile da giustificare sia, e per quanto non offra garanzie che quello che funziona nel modello animale funzioni poi anche nell'uomo, non possiamo per il momento farne a meno.

Sui modelli animali nella ricerca di una cura di HIV:
Una review recente:



nordsud
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da nordsud » martedì 15 novembre 2016, 11:42

Dora ha scritto:Dal momento che la discussione sull'uso di animali in sperimentazioni pre-cliniche è un tema ricorrente, vorrei ricordare a tutti che, per quanto doloroso ed eticamente difficile da giustificare sia, e per quanto non offra garanzie che quello che funziona nel modello animale funzioni poi anche nell'uomo, non possiamo per il momento farne a meno.

Sui modelli animali nella ricerca di una cura di HIV:
Una review recente:

Certamente hai ragione.
Non so se tua sia "medico" o con le mani in pasta ma le tue note personali sullo stato dell'arte della ricerca sono di una "semplice chiarezza" squisita.



aktom
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da aktom » martedì 15 novembre 2016, 20:17

Quello che mi fa più sorridere sui tempi della ricerca ricerca e quando si usano anticorpi monoclonali a largo spettro ricavati da individui che li hanno sviluppati,si alcuni sono manipolati geneticamente per renderli più potenti.
Cosa si deve testare? Provengono già da un corpo umano .
Tutti questi studi dimostrano che un cocktail di tre anticorpi a largo spettro sono sufficienti per tenere a bada il virus e non avere rebound viremici,così da lasciare le pillole che per quanto svolgano un lavoro straordinario nel mantenerci vivi sempre tossiche sono sul lungo termine.
Ci vorrebbe a livello mondiale il ripensare ai tempi sulle sperimentazioni, non siamo più ai tempi di Pasteur oggi dovrebbe essere più breve il periodo che passa dal laboratorio alla corsia...



Dora
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Dora » martedì 15 novembre 2016, 20:34

nordsud ha scritto:le tue note personali sullo stato dell'arte della ricerca sono di una "semplice chiarezza" squisita.
Detto da te ... :oops:
Grazie!

aktom ha scritto:Quello che mi fa più sorridere sui tempi della ricerca ricerca e quando si usano anticorpi monoclonali a largo spettro ricavati da individui che li hanno sviluppati,si alcuni sono manipolati geneticamente per renderli più potenti.
Cosa si deve testare? Provengono già da un corpo umano .
Tutti questi studi dimostrano che un cocktail di tre anticorpi a largo spettro sono sufficienti per tenere a bada il virus e non avere rebound viremici,così da lasciare le pillole che per quanto svolgano un lavoro straordinario nel mantenerci vivi sempre tossiche sono sul lungo termine.
Ci vorrebbe a livello mondiale il ripensare ai tempi sulle sperimentazioni, non siamo più ai tempi di Pasteur oggi dovrebbe essere più breve il periodo che passa dal laboratorio alla corsia...
Forse hai sbagliato thread? Qui di anticorpi monoclonali non si parla.


P.S. Di dimostrazioni che tre bNAbs riescono a mantenere soppressa la viremia nell'uomo, io non ne ho mai viste. Hai qualche fonte che provi quello che dici?



Blast
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Re: Vaccino terapeutico Ad26/MVA + stimolazione TLR-7 (GS-98

Messaggio da Blast » mercoledì 16 novembre 2016, 13:40

Torno a fare la guastafeste della situazione e a dire che non serve a nulla sapere la farmacologia se non si ha neanche un minimo di base di biologia. Estrarre un anticorpo da un essere umano non significa che se ne estraggono quantitá industriali e che questi vengano poi distribuiti alla popolazione di sieropositivi. Se ne estraggono quantità irrisorie che devono essere poi "riprodotte" e questo si fa utilizzando organismi e cellule modello e devono poi essere testati.
Ricordo inoltre che gli anticorpi monoclonali vengono prodotti "immortalizzando" cellule B (quelle che producono anticorpi) con cellule tumorali (una sorta di fusione) per cui non si tratta di una semplice estrazione di anticorpi da distribuire ma di un complesso lavoro di ricerca e (si soera a breve) manifattura.
Trovo avvilente e fuori luogo lo sminuire del lavoro di ricerca preclinica (sugli organismi modello) sulla base della mancanza di informazioni su come si svolgono le cose. Se molti di noi possono ancora dire la classica frase giá ripetuta in questo thread più volte "siamo nel 2016" è proprio grazie al lavoro svolto finora, comprese le tempistiche e i protocolli.
Infine aggiungo che un comitato etico (che sorveglia e approva gli studi preclinici e clinici) non potrebbe mai autorizzare (per fortuna) una terapia sull'uomo senza sperimentazioni (su animali e uomo).


CIAO GIOIE

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