MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta immune

[Dora]

come fai a dire strategia di cura?

Perché i bNABs in tutti i trial fatti stanno andando benino, e meglio vanno quando sono combinati - per ora due, nei topi gli effetti migliori si sono visti con tre. Ma da soli non bastano, quindi dovranno essere parte di una strategia complessa, con un protocollo che preveda altri interventi e tempi di somministrazione definiti (ad esempio, prima o dopo la sospensione della cART?). Quali possano essere questi altri interventi, al momento non sono in grado di dirtelo. Ma il lefitolimod attualmente non sembra granché come candidato.

Da quel che posso capire, forse può essere come trattamento a 3 mesi (?) e magari quelli che hanno avuto un rebound prima forse erano pesantemente pre-trattati o avevano qualche resistenza agli anticorpi?

Tra i criteri di esclusione dallo studio c'era la resistenza ai due anticorpi. E questa slide parla della sensibilità dei virus nei singoli partecipanti ai due bNABs e dei tempi di rebound delle viremie:



Quando i dati del TITAN saranno esposti in un articolo, invece che in slides gentilmente messe a disposizione da Jules Levin, sapremo qualcosa di più, quello che per ora ti posso dire è che i partecipanti erano tutti in cART da almeno un anno e mezzo e da almeno 15 mesi irrilevabili, alcuni avevano iniziato in fase cronica, altri precocemente. Una delle slides che ho postato ti dice chi ha preso che cosa:

Per il reservoir come hanno misurato? Non si fanno prelievi a intestino, linfonodi, cervello, liquido celebro-spinale, ecc ??

Trattandosi di uno studio abbastanza preliminare, in cui l'obiettivo principale erano rozzamente i tempi di rebound, il protocollo - linkato nel mio precedente post - non prevedeva uno studio approfondito del reservoir, ma dalla slide che segue si vede che è stato usato l'IPDA di Siliciano per valutare i provirus intatti (nei CD4 del sangue, perché non si parla di biopsie) nei 4 diversi gruppi - placebo, solo lefitolimod, solo bNABs, combinazione di lefitolimod e bNABs:



Purtroppo, l'impossibilità per ora di vedere la presentazione, mi ha imposto di basarmi solo sulle diapositive. Sono sicura però che un articolo uscirà in tempi ragionevoli e lì tanti dubbi verranno chiariti. Quello che emerge, comunque, è che le speranze sull'agonista del TLR9 sembrano abbastanza ridimensionate, mentre gli anticorpi in combinazione, pur portandosi sempre dietro il problema che possono facilmente diventare inefficaci, hanno comunque un effetto, sia sul sistema immunitario, sia - indiretto e probabilmente anche diretto - sul reservoir.

[Dora]

Da un comunicato stampa di GeoVax si apprende che la componente di boosting MVA62B del vaccino preventivo di GeoVax GOVX-B11 sarà utilizzata in un trial sulla cura condotto da Steven Deeks, che si terrà alla University of California, San Francisco e sarà finanziato da amfAR.
La scelta di questa componente è stata fatta per il suo potenziale di stimolazione di CD4 e CD8 e perché ha dimostrato di avere un buon profilo di sicurezza su più di 500 persone. GOVX-B11 ha completato una fase IIa ed è in attesa di cominciare un trial di fase IIb.

Il trial vedrà la sperimentazione di tre componenti: oltre al vaccino di GeoVax, dei bNAbs e l'agonista del TLR9 le cui vicende seguiamo in questo thread.

Obiettivo principale sarà lo studio di sicurezza e tollerabilità di questa strategia complessa di cura, unite alla determinazione del set point raggiunto dalle viremie al loro eventuale rebound una volta sospesa la cART.
Obiettivi secondari saranno le risposte immuni e i cambiamenti del reservoir latente.
L'arruolamento dei pazienti dovrebbe iniziare nei primi mesi del 2020.

Quando ci saranno ulteriori dettagli, aggiornerò il thread.

#CROI2023 - Questo è un aggiornamento da parte di Geovax, che riguarda la componente MVA62B del vaccino terapeutico sperimentato nel complesso trial clinico che purtroppo ha un titolo molto generico (Combinatorial Therapy to Induce an HIV Remission), ma non un nome, e che vede la combinazione di IL-12 + vaccino terapeutico MVA62B + 2 bNAbs (VRC07-523LS e 10-1074) + lefitolimod (MGN1703), e tra i cui partecipanti c'è il Tom Perrault che Giovane segue su Instagram.

Credo che l'abstract di riferimento sia questo: #428 REDUCTION IN HIV RESERVOIR MARKERS WITH GAG/POL/IL-12 DNA THERAPEUTIC VACCINATION

Abbiamo visto che, mentre i due bNABs insieme sono andati bene nel trial TITAN, l'aggiunta di lefitolimod non pare aver dato un contributo rilevante al controllo del reservoir in assenza di cART.
Secondo quanto riferisce un comunicato stampa della company che produce parte del vaccino terapeutico, la combinazione ha prodotto alti livelli di risposte immuni:

The data were generated, in a clinical trial led by researchers at the University of California, San Francisco (UCSF), to develop a combinational therapy aimed at reducing or eliminating viral replication in the absence of antiviral medications in HIV-positive individuals (a “functional cure”). The primary objectives of the proof-of-concept trial were to assess the safety and tolerability of the combinational therapy and to determine the viral load “set-point” during antiviral treatment interruption. Secondary objectives were to assess immune responses and changes in viral reservoir status.

The clinical trial was led by Steven Deeks, M.D. of UCSF, a world leader in therapeutic approaches to HIV infections, and was one of the most comprehensive tests to date for the ability of synergistic approaches to control HIV infection. The studies were conducted with funding from amfAR, The Foundation for AIDS Research.

Mark Newman, Ph.D., GeoVax’s Chief Scientific Officer, commented, “The goal of this trial was to induce immune responses that could significantly limit HIV replication in patients in the absence of antiviral drugs. This would represent a highly significant therapeutic benefit for HIV infected patients. The data indicated very high levels of immunogenicity of the treatment, particularly the induction of T cell immunity, even though HIV infection compromises the immune system. Viral rebound kinetics also appeared to be impacted positively, measured as reduced viral load and delayed return of peak levels.”

Per il momento, questo è quanto.