MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta immune

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » giovedì 30 giugno 2016, 20:24

Blast ha scritto:Comunque, secondo me la stimolazione del TLR9 darà un bel po' di problemini a livello pro-infiammatorio, spero di sbagliarmi.
Io spero invece che non ti sbagli, perché questo sarebbe esattamente quel che ci vuole! Non stiamo parlando di una stimolazione a tempo indeterminato, ma di un aumento dell'infiammazione per il tempo necessario a favorire l'attività dei fattori di trascrizione e quindi la riattivazione del reservoir.



Blast
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Blast » giovedì 30 giugno 2016, 20:26

Certo, intendevo effetti collaterali troppo severi, tipo quelli che si sono avuti con il recettore CXCR4


CIAO GIOIE

Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » giovedì 30 giugno 2016, 20:42

Blast ha scritto:Certo, intendevo effetti collaterali troppo severi, tipo quelli che si sono avuti con il recettore CXCR4
Non sono riuscita a vedere il poster che hanno portato alla Keystone Symposia on molecular and cellular biology conference a marzo, però in nessuno dei due comunicati stampa si è fatto cenno di effetti collaterali. Adesso che hanno esteso il protocollo con somministrazione fino a 6 mesi, se c'è qualcosa di serio dovrebbe avere il tempo di manifestarsi.
Purtroppo non mi pare che portino un lavoro a Durban il mese prossimo, quindi dovremo aspettare un po' anche solo per avere più particolari sulla prima parte del trial.



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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » lunedì 6 febbraio 2017, 8:26

Circa un mese fa Gilead ha comunicato di avere stabilito come sarà allocato il finanziamento - annunciato un anno fa - di 22 milioni di dollari per ricerche su una cura.
Fra coloro che riceveranno il grant, troviamo Ole Schmeltz Sogaard, Aarhus University Hospital, il cui gruppo di ricerca come sappiamo - oltre a lavorare su panobinostat e romidepsina - lavora sul lefitolimod, l'agonista del TLR9 prodotto da Mologen di cui parliamo in questo thread.

La ricerca, che riceverà 2,75 milioni come contributo da parte di Gilead, si prospetta come molto interessante, perché insieme al lefitolimod saranno testati due anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro fra quelli studiati alla Rockefeller University da Michel Nussenzweig.
Mologen, che non ha ancora comunicato quali saranno questi anticorpi, ricorda però che sia gli anticorpi singolarmente, sia il suo agonista del TLR9 (nello studio TEACH), sono già stati sperimentati su persone con HIV in trial pilota sulla cura. Questo, però, sarà un tipo di trial che stiamo aspettando tutti con ansia: un trial di combinazione, in cui l'obiettivo è di sfruttare la sinergia di composti che hanno meccanismi d'azione diversi per attaccare il reservoir di HIV in modo più efficace. Se il trattamento con lefitolimod ha stimolato l'immunità portando a una notevole attivazione del sistema immunitario, gli anticorpi hanno portato alla distruzione delle cellule infette, quindi l'obiettivo è di arrivare a una consistente distruzione del reservoir latente mediante la combinazione degli effetti delle diverse sostanze.
Jules Levin dice che gli anticorpi potrebbero essere 10-1074 e 3BCN117. Sembra un'ipotesi ragionevole, però non ho trovato conferme.

Il trial non è ancora iscritto in ClinicalTrials.gov. Quando lo sarà, vedremo i dettagli del protocollo.



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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » giovedì 23 febbraio 2017, 12:10

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#CROI2017 - L'AGONISTA DEL TLR9 INNESCA UNA FORTE RISPOSTA IMMUNE ANTIVIRALE NELL'INTESTINO DI PERSONE IN ART

I ricercatori dell'Aarhus University Hospital hanno presentato al CROI un poster sull'agonista del TLR9 (MGN1703, lefitolimod) che stanno studiando nel trial TEACH su persone con infezione cronica.


TLR9 AGONIST TRIGGERS POTENT INTESTINAL ANTIVIRAL RESPONSE IN HIV+ INDIVIDUALS ON ART


All'interno dell'obiettivo generale del trial, che sta cercando di comprendere se la somministrazione di questo agonista del TLR9 riesce a stimonare in vivo una risposta immune antivirale, cioè tale da migliorare la capacità dei CD8 di distruggere le cellule latentemente infette, questa parte dello studio si era prefissata di capire
  • 1. se l'MGN1703 induce attività immune nell'intestino e
    2. se causa mutamenti nella persistenza di HIV, sempre nell'intestino.


Come sappiamo, in questo trial di fase Ib-IIa con un solo braccio 60 mg di Lefitolimod sono somministrati per via sottocutanea 2 volte a settimana, per 4 settimane.
Mediante biopsia, sono stati raccolti campioni di sigma a 11 partecipanti prima del trattamento e 24 ore dopo l'ultima dose alla IV settimana e, oltre all'HIV RNA e DNA e al rapporto CD4/CD8, sono stati valutati diversi marker (MxA, ISG15, IL-21, CXCL10 o MPO) per capire la risposta antivirale e infiammatoria, anche in termini di sovra- o sotto-regolazione di un gran numero di geni.
Quel che si è visto è stato che la risposta antivirale, che è stata mediata da interferoni di tipo I, è stata molto forte, senza che con questo si sia indotta infiammazione, con tutti i danni connessi.
Naturalmente, questi risultati vengono interpretati dai ricercatori danesi come un forte incentivo ad andare avanti nella sperimentazione dell'MGN1703.


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admeto
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da admeto » venerdì 24 febbraio 2017, 12:10

Dora ha scritto: La ricerca, che riceverà 2,75 milioni come contributo da parte di Gilead, si prospetta come molto interessante, perché insieme al lefitolimod saranno testati due anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro fra quelli studiati alla Rockefeller University da Michel Nussenzweig.
Mologen, che non ha ancora comunicato quali saranno questi anticorpi, ricorda però che sia gli anticorpi singolarmente, sia il suo agonista del TLR9 (nello studio TEACH), sono già stati sperimentati su persone con HIV in trial pilota sulla cura. Questo, però, sarà un tipo di trial che stiamo aspettando tutti con ansia: un trial di combinazione, in cui l'obiettivo è di sfruttare la sinergia di composti che hanno meccanismi d'azione diversi per attaccare il reservoir di HIV in modo più efficace.

Questa è davvero una buona notizia! [emoji4] [emoji4]
Una cosa non capisco: in questo trial quale sostanza svolgerà la funzione antilatenza e quale la funzione di rafforzamento dei CD8? Mi sembra che il meccanismo ipotizzato sia un po' diverso rispetto alle sperimentazioni con HDACI e vaccino terapeutico.

In ogni caso, spero che inizi il prima possibile...



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » venerdì 24 febbraio 2017, 15:48

admeto ha scritto:Una cosa non capisco: in questo trial quale sostanza svolgerà la funzione antilatenza e quale la funzione di rafforzamento dei CD8? Mi sembra che il meccanismo ipotizzato sia un po' diverso rispetto alle sperimentazioni con HDACI e vaccino terapeutico.
Hai proprio ragione, infatti questo non è lo shock and kill come lo conosciamo.
I meccanismi attraverso cui i bNABs svolgono un'azione antivirale non sono del tutto chiari, ma si ipotizza che siano tre: la neutralizzazione diretta del virus presente nelle cellule infette, l'opsonizzazione, che è un processo attraverso cui l'anticorpo si lega all'antigene segnalando ai fagociti che c'è del lavoro per loro, oppure anche - ed è un meccanismo molto gettonato - l'Antibody Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC - Citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi), in cui l'anticorpo riconosce l'antigene e dice alle Natural Killer o ai macrofagi di darsi da fare.
Dall'altra parte, l'agonista del TLR9 si preoccupa di stimolare la risposta dell'immunità innata, che farà meglio la sua parte nel distruggere le cellule infette.



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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da admeto » venerdì 24 febbraio 2017, 17:19

Quindi si spera che questi meccanismi riescano a "stanare" il reservoir senza invertire lo stato di latenza? Intendo dire, si spera che grazie a queste sostanze il sistema immunitario diventi capace di riconoscere le cellule che contengono virus allo stato latente, senza che questo inizi a trascriversi trasformando la cellula da latentemente infetta a produttiva?



Hope!
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Hope! » venerdì 24 febbraio 2017, 17:51

Grazie dora per il lavoro che fai da sempre. Sei la nostra eroina :) .
Quante opportunità e ricerche che ci sono, ci sono tantissime carte da giocare, un po di pazienza e si pescherà quella giusta.
Per quanto riguarda questa ricerca stiamo in attesa e speriamo dia qualche risultato.



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » martedì 18 luglio 2017, 6:59

Risultati dello studio TEACH sull'impatto dell'agonista del TLR9 MGN1703 sull'immunità innata e sul reservoir di HIV


I risultati dello studio TEACH (Toll-like Receptor 9 Agonist Treatment in Chronic HIV-1 Infection) sono stati pubblicati su Clinical Infectious Diseases: Short-Course Toll-Like Receptor 9 Agonist Treatment Impacts Innate Immunity and Plasma Viremia in Individuals With Human Immunodeficiency Virus Infection.
Trattandosi di un major article, il lavoro di Vibholm et al. esce accompagnato da un editoriale di John Mellors e Joshua Cyktor: Toll-Like Receptor Agonists: Can They Exact a Toll on Human Immunodeficiency Virus Persistence?

TEACH è stato uno studio in aperto, su un singolo braccio, in cui 15 persone, con viremia soppressa dalla ART da almeno 1 anno e almeno 350 CD4 hanno ricevuto per via sottocutanea 60 mg di MGN1703 due volte alla settimana per 4 settimane (120 mg a settimana sono una dose emersa come sicura dai trial su pazienti oncologici).

Lo schema della sperimentazione è questo:

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E questi i dettagli delle caratteristiche dei partecipanti: 2 donne e 13 uomini, età mediana 52 anni, durata mediana della ART 8,6 anni, tempo mediano di soppressione della viremia 3,3 anni, CD4 mediani al momento dell'inizio della sperimentazione 583 cellule/mL. Tutti hanno completato il trattamento e il follow up.

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I test preclinici e quelli dei trial su pazienti oncologici hanno dimostrato che l'MGN1703

  • 1. attiva la funzione immune stimolando il Toll-Like Receptor 9. Questo porta a un aumento della secrezione di citochine come l'interferone-α e all'attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC);
    2. aumenta l'attivazione e la citotossicità delle cellule Natural Killer (NK);
    3. stimola in vitro la trascrizione di HIV nei CD4.


L'ipotesi da testare era dunque che la somministrazione di MGN1703 possa avere un doppio ruolo in questo tipo di "shock and kill" - e cioè quello di

  • a. aumentare l'attivazione dei CD8 e delle NK, rendendoli più abili nella distruzione delle cellule infette;
    b. fare aumentare la viremia nel plasma, stimolando la trascrizione del virus latente.


Per maggiori particolari sul razionale di questa sperimentazione, cfr. il primo post di questo thread.

I risultati in breve:

  • - Il trattamento con MGN1703 è stato sicuro e ben tollerato, con eventi avversi di grado modesto. La cosa più importante segnalata da Vibholm e colleghi sono stati 4 casi di neutropenia, 3 di grado 2 e 1 di grado 3, osservati entro le 72 ore successive alla somministrazione del farmaco e risoltisi spontaneamente nel giro di pochi giorni. Questo aspetto dovrà sicuramente essere approfondito, anche se gli autori ritengono che indichi semplicemente una redistribuzione dei leucociti dovuti alla localizzazione delle cellule nei tessuti e non un qualche effetto citotossico sul midollo.
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    - Si sono misurati aumenti significativi nell'espressione dei marker di attivazione, sia delle pDC, sia delle NK.

    - Si sono visti aumenti più modesti nell'attivazione dei CD4 e CD8 memoria centrale.

    - Ci sono stati aumenti significativi nei livelli nel plasma di diverse citochine (IFN-α, IFN-γ, TNF, CXCL10) e nella trascrizione di diversi geni che stimolano la produzione di interferoni.


Se si considerano questi risultati tutti insieme, si vede come la somministrazione di MGN1703 abbia stimolato chiaramente diverse risposte immunologiche.
Nel suo commento, Mellors si rammarica che non siano stati segnalati aumenti nella funzione immune HIV-specifica, che è ovviamente fondamentale per capire se si può instaurare un controllo immune della viremia. Questo è un punto che dovrà essere chiarito.

Passiamo agli effetti dell'MGN1703 sulle viremie che, come nota Mellors, sono più sottili e dunque più difficili da valutare.

In sostanza, in 6 partecipanti su 15 l'HIV RNA nel plasma da irrilevabile (sotto le 20 copie) è stato in diverse occasioni rilevabile e in un caso ha raggiunto un picco di più di 1500 copie (range: 21-1571).
Uno dei partecipanti ha avuto viremia rilevabile in 6 momenti diversi.
La conclusione che ne traggono i ricercatori danesi è che "l'MGN1703 ha indotto HIV-1 RNA nel plasma in un sottogruppo di partecipanti e ciò indica che il farmaco può avere proprietà di sostanza anti-latenza in vivo".

Non ci sono stati cambiamenti nell'RNA virale associato ai CD4 del sangue periferico durante la somministrazione del farmaco (cosa che invece si è potuta misurare con alcuni HDACi), mentre durante il successivo follow up si è vista una riduzione - i ricercatori interpretano queste variazioni come una riduzione delle cellule che ospitano i provirus la cui trascrizione è stata riattivata.

Il solito punto dolente di tutte queste sperimentazioni: i livelli di HIV DNA integrato sono rimasti sempre uguali, cioè le dimensioni del reservoir latente sono rimaste inalterate.
Forse, dicono Line Vibholm e i suoi colleghi, 4 settimane non sono sufficienti a permettere il pieno sviluppo delle risposte dei CD4, dei CD8 e dei linfociti B, forse bisogna provare a somministrare l'MGN1703 per tempi più lunghi.

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Qual è il problema più grosso di questo trial? Che non c'era un gruppo di controllo, quindi come si fa a dire che questi blip nelle viremie si possono con certezza attribuire all'azione del farmaco studiato sulla trascrizione del virus latente e non magari a una aderenza non perfetta alla ART? Hanno fatto un confronto con dei controlli storici, e sono sicuri che questi aumenti di RNA virale nel sangue dipendano dal farmaco testato. Ma confronti di questo genere valgono poco, ci vuole molto di più per escludere che questi episodi di viremia rilevabile vengano da imperfetta soppressione della replicazione virale e così esser sicuri degli effetti anti-latenza dell'MGN1703 in vivo.
Nel loro studio sulla romidepsina, questi stessi ricercatori hanno fatto analisi filogenetiche del virus riapparso nel plasma dopo la somministrazione dell'HDACi e questo ha permesso loro di confermare che era virus che veniva dal reservoir.
Qui di analisi del genere non ne riportano e non so se non le hanno proprio fatte o se saranno oggetto di un prossimo articolo.

In ogni caso, anche qui ritroviamo l'ammissione presente nelle conclusioni di tutti questi lavori: perché si veda un'effettiva riduzione del reservoir, che consenta di rimandare di molto tempo il rebound delle viremie se si sospende la ART, la via maestra è la combinazione di interventi terapeutici - o gli agonisti di qualche TLR (abbiamo visto che l'agonista del TLR7 GS-9620 ha dato un certo controllo sul rebound nelle scimmie, in qualcuna ha portato addirittura a remissione) insieme a qualche sostanza anti-latenza, oppure anche la combinazione di strategie immunologiche diverse, magari questi stimolanti del TLR 7 o 9 insieme a un vaccino terapeutico, o a qualche bNAB.

Se mettiamo da parte la delusione (attesa, eh?) di non aver visto il reservoir diminuire neanche di una virgola, a me pare che questo lavoro dei danesi che sembra dimostrare che l'MGN1703 agisce sia nella fase di "shock", sia in quella di "kill", sia comunque una delle cose più interessanti che abbiamo visto quest'anno e aspetto con molta curiosità il trial con i bNABs promesso qualche mese fa da Gilead.



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