MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta immune

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta immune

Messaggio da Dora » sabato 23 maggio 2015, 8:39

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Inizia in Danimarca lo studio TEACH (Toll-like receptor 9 Enhancement of Antiviral immunity in Chronic HIV infection), sull’uso di MGN1703, un agonista del TLR-9 prodotto in Germania da una piccola società biotech berlinese chiamata Mologen AG, per stimolare la reazione immune anti-HIV in persone con infezione cronica.

Prima di vedere la sperimentazione clinica nei dettagli, qualche spiegazione sul TLR-9 e le sostanze che lo attivano.

Circa due anni fa, mi è capitato di accennare qualcosa su un progetto del team danese della Aahrus University che sta lavorando su panobinostat e romidepsina: per stimolare la risposta immune e così favorire la distruzione delle cellule latentemente infette, in cui il virus sia stato riattivato mediante un HDACi, si proponevano di utilizzare – invece che un vaccino terapeutico - un agonista del TLR-9 prodotto da Pfizer e chiamato CPG 7909.
In effetti, da studi in vitro, Ole Schmeltz Søgaard, Thomas Rasmussen e colleghi avevano visto che si crea un effetto sinergico se si combinano insieme degli HDACi con uno stimolante sintetico delle funzioni immunitarie che sfrutta il meccanismo di riattivazione dell’HIV via TLR-9: trattando una linea di cellule latentemente infette con concentrazioni crescenti di questo stimolante sintetico (chiamato CpG ODN - CpG oligodeossinucleotidi e specificamente CPG 2006) e con basse concentrazioni di panobinostat, si erano visti aumenti rilevanti di produzione di HIV.

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Ora quel progetto pare iniziare a concretizzarsi, quindi mi sembra utile provare a capirne qualcosa di più.

Le risposte immuni innate sono la prima linea di difesa contro i microbi e sono mediate da diverse popolazioni di cellule immunitarie, in cui degli specifici recettori capaci di riconoscere i patogeni si legano a determinati schemi molecolari (gli acidi nucleici – RNA, DNA) presenti sui patogeni, innescando nella cellula una cascata di segnali chimici che portano alla produzione di citochine infiammatorie e diverse altre molecole dell’immunità innata, che causano la distruzione del patogeno e bloccano l’infezione. Fra i recettori capaci di riconoscere i patogeni più studiati sono una dozzina di Toll-Like Receptors (TLR): questi sono presenti sia sulle cellule della linea mieloide, sia su quelle della linea linfoide e, oltre a mediare la distruzione di virus, batteri, funghi, stimolano l’interazione fra le cellule del sistema immunitario, inducendo così lo sviluppo della seconda linea di difesa contro le invasioni di microbi – l’immunità acquisita, quella mediata dai linfociti T e B, che assicura anche che l’organismo mantenga memoria delle infezioni che ha incontrato.

Questo filone di ricerca risale a più di un secolo fa, quando un chirurgo americano – William Coley – cercò di sfruttare l’infezione causata da diversi tipi di batteri inattivati mediante calore per curare il cancro di alcuni suoi pazienti. Era una strada allora pericolosa, perché gli antibiotici erano di là da venire e in molti dei pazienti trattati si ebbero reazioni piuttosto violente, ma poté constatare che la somministrazione di questa specie di vaccino in certi casi portava a un miglioramento del cancro.

Un secolo dopo, si fece in luce l’ipotesi che questi “vaccini batterici” stimolassero il corpo a produrre delle citochine, che a loro volta stimolavano il sistema immunitario a combattere il cancro. Si fecero degli esperimenti esponendo cellule immunitarie ad acidi nucleici ricavati dalle infezioni batteriche e le cellule produssero una risposta immune protettiva quando vennero messe a contatto con dei batteri: il sistema immunitario aveva riconosciuto un determinato modello nel materiale genetico dei batteri grazie a dei recettori, che vennero appunto chiamati toll-like receptors (TLR).
Nella grande famiglia dei TLR, il TLR-9 aiuta il sistema immunitario ad accorgersi specificamente dei virus: HIV, HBV e HPV in particolare, che sono tre virus che causano disfunzione immunitaria, sono associati a un aumentato rischio di sviluppare tumori e indeboliscono la capacità del TLR-9 di avvertire il sistema immunitario della loro presenza. Proprio questo malfunzionamento del TLR-9 è una delle ragioni per cui il sistema immunitario non riesce a contenere ed eradicare queste tre infezioni.

Oggi, per stimolare risposte immuni protettive si usano delle stringhe di DNA che riproducono i modelli trovati nel DNA di batteri e di virus e sono chiamate CpG.
Il CpG7909 cui abbiamo accennato è già stato testato per sicurezza ed efficacia e sembra che sia capace di migliorare il funzionamento del TLR-9. Sono già stati fatti dei trial clinici, alcuni piccoli, ma un paio grandi e già di fase III su pazienti con cancro ai polmoni e in chemioterapia e si è visto che il farmaco è ben tollerato, ma il suo effetto anti-cancro è debole.

Una decina d'anni fa, però, è stato anche sperimentato in Canada su persone con HIV e si è visto che un basso dosaggio di CpG7909 somministrato insieme al vaccino contro l’HBV aumentava la risposta al vaccino e la faceva durare più a lungo.

I nostri danesi della Aahrus University hanno fatto anni fa un trial randomizzato controllato con placebo per vedere se la stimolazione dell’immunità innata non-specifica attraverso il CpG7909 rinforzava l’effetto di un vaccino pneumococcico in persone con HIV che prendevano la ART. E hanno visto che sì, la risposta immune era migliorata e gli effetti collaterali erano stati tutto sommato trascurabili (sintomi simil-influenzali; soprattutto nessun danno a midollo, reni o fegato. Cfr. trial e articolo).

Alla fine dello studio, hanno analizzato di nuovo i campioni di sangue di una parte dei pazienti perché volevano stabilire l’impatto che il CpG7909 aveva avuto sulle cellule infettate dall’HIV, in particolare volevano capire se era stata stimolata la replicazione del virus nelle cellule latentemente infette e si erano verificate nuove infezioni (un effetto constatato con diversi CpG). Ma quel che hanno scoperto è che la proporzione di cellule infettate da HIV è diminuita del 12% dopo ogni somministrazione del CpG7909, mentre in chi aveva ricevuto il placebo la proporzione è rimasta costante. Così ne hanno tratto l’ipotesi che un’esposizione regolare a questa sostanza possa ridurre il reservoir virale.
Si è anche visto che i CD8 di chi aveva ricevuto questo agonista del TLR-9 erano più aggressivi contro l’HIV, mentre non c’è stato un aumento degli anticorpi anti-HIV (cfr. articolo su PLoS ONE del 2013).

Tutto questo sembrava indicare che la somministrazione di questo agonista del TLR-9 causi in vivo riattivazione dell'HIV DNA integrato e rinforzi le reazioni citotossiche HIV-specifiche dei CD8.
Era chiaro tuttavia che erano necessari dei trial clinici separati, anzitutto perché nessuno dei partecipanti a quel trial è risultato curato; e in secondo luogo perché rianalizzare dei dati vecchi in una analisi post hoc non può ovviamente mai dare risultati conclusivi.
I danesi si sono però trovati davanti a un problema, perché la Pfizer, che nel 2011 ha acquistato dal Coley Pharmaceutical Group i diritti per testare il CpG7909 sugli esseri umani, non lascia questa sostanza a disposizione di ricercatori accademici indipendenti.

Oggi il problema-Pfizer è stato semplicemente aggirato, lasciando perdere il CpG7909 e rivolgendosi a un altro agonista del TLR-9, prodotto da Mologen: l'MGN1703, che è già in avanzata fase di sperimentazione clinica contro il cancro al colon-retto e contro un carcinoma polmonare e che ha mostrato finora un buon profilo di sicurezza.

Lo studio TEACH, che da qualche giorno ha iniziato il reclutamento dei partecipanti, è una sperimentazione di tipo interventistico, non randomizzato, di fase I/IIa, per valutare sicurezza ed efficacia terapeutica della somministrazione per via sottocutanea di 60 mg - 2 volte a settimana per 4 settimane - di MGN1703 in 14-16 persone con HIV, in ART da almeno 1 anno e con più di 350 CD4.
Quello che si propone di capire è se la risposta immune possa essere migliorata dall'agonista del TLR-9 e se questo sia magari anche in grado di riattivare in vivo la trascrizione dell'HIV latente come pare abbia fatto in vitro.

L'obiettivo primario del trial è la MISURAZIONE DELL'ATTIVAZIONE DELLE CELLULE NATURAL KILLER (valutata misurando l'espressione del recettore CD69).
Gli obiettivi secondari sono sia la valutazione di sicurezza e tollerabilità di MGN1703, misurate da eventi e reazioni avversi, sia gli effetti del trattamento sulle dimensioni del reservoir (HIV DNA, HIV RNA nel plasma, HIV RNA associato alle cellule).

I primi risultati sono attesi per il maggio 2016; il completamento dello studio è previsto a gennaio 2017.




FONTI



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » giovedì 4 giugno 2015, 5:45

Brevissimo aggiornamento:

Mologen ieri ha reso noto che il primo paziente ha ricevuto il primo trattamento con MGN1703 presso l'Aarhus University Hospital.
Si prevede che l'arruolamento dei partecipanti (fra 14 e 16) sarà concluso nei prossimi mesi.



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » martedì 15 marzo 2016, 9:30

AGGIORNAMENTO SULLO STUDIO TEACH SU MGN1703 (lefitolimod), agonista del TLR9, usato come agente immunostimolante per la strategia "shock and kill"


A fine febbraio, Martin Tolstrup e colleghi della Aarhus University hanno pubblicato sul Journal of Virology uno studio ex vivo sull’MGN1703, in cui hanno dimostrato che questo agonista del Toll-Like Receptor 9 è riuscito a indurre potenti risposte antivirali nelle cellule del sistema immunitario deputate all’immunità innata: le NK, i CD4 e i CD8 prelevati a persone con HIV e in terapia soppressiva.
Hanno infatti messo in incubazione le PBMC del sangue periferico con l’MGN1703 e hanno osservato un’attivazione delle cellule natural killer nel loro complesso, che ha aumentato la loro capacità di inibire la diffusione del virus in una coltura di CD4 prelevati dagli stessi pazienti.

Parallelamente, hanno visto che l’attivazione stimolata dall’MGN1703 ha aumentato la trascrizione del virus nei CD4 latentemente infetti e che questa immunoattivazione non ha interagito con la somministrazione di un HDACi (il panobinostat), quindi presumibilmente potrebbe persistere se si tentasse una sperimentazione clinica in cui venissero somministrati insieme l’MGN1703 e il panobinostat.

Questi due risultati presi insieme permettono di ipotizzare che questo agonista del TLR9 possa svolgere due funzioni complementari all’interno di una strategia di eradicazione: da un lato stimolare la funzione immune, dall’altro invertire la latenza del virus.

Ieri Mologen ha emesso un comunicato stampa, in cui annuncia un’estensione dello studio TEACH (Toll-like receptor 9 Enhancement of Antiviral Immunity in Cronic HIV infection), poiché dai risultati parziali del trial si è visto che il farmaco ha indotto un’ampia attivazione del sistema immune, valutata sulla base dell’aumentata attivazione di diversi marker (cellule dendritiche plasmacitoidi, natural killer e linfociti T).
Inizialmente, i pazienti hanno ricevuto il trattamento per un mese e ora il protocollo è stato modificato (anche se la modifica ancora non compare nella pagina di ClinicalTrials.gov dedicata alle variazioni del protocollo, che risulta aggiornata l’ultima volta il 17 settembre scorso) per arrivare a 6 mesi di trattamento e aumentare il numero di partecipanti (oltre ai 15 iniziali, altri 10 o 11).
Il reclutamento dei nuovi pazienti dovrebbe avvenire nelle prossime settimane e i risultati finali dello studio sono attesi nella prima metà del 2017.

Mologen annuncia anche che presenteranno questi risultati parziali ai Keystone HIV Symposia (HIV Persistence: Pathogenesis and Eradication (X7)) di Olympic Valley, la settimana prossima.





FONTI:



olimpio
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da olimpio » martedì 15 marzo 2016, 11:02

Grazie per gli aggiornamenti !



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » martedì 28 giugno 2016, 12:12

Dora ha scritto:Ieri Mologen ha emesso un comunicato stampa, in cui annuncia un’estensione dello studio TEACH (Toll-like receptor 9 Enhancement of Antiviral Immunity in Cronic HIV infection), poiché dai risultati parziali del trial si è visto che il farmaco ha indotto un’ampia attivazione del sistema immune, valutata sulla base dell’aumentata attivazione di diversi marker (cellule dendritiche plasmacitoidi, natural killer e linfociti T).
Inizialmente, i pazienti hanno ricevuto il trattamento per un mese e ora il protocollo è stato modificato (anche se la modifica ancora non compare nella pagina di ClinicalTrials.gov dedicata alle variazioni del protocollo, che risulta aggiornata l’ultima volta il 17 settembre scorso) per arrivare a 6 mesi di trattamento e aumentare il numero di partecipanti (oltre ai 15 iniziali, altri 10 o 11).
Il reclutamento dei nuovi pazienti dovrebbe avvenire nelle prossime settimane e i risultati finali dello studio sono attesi nella prima metà del 2017.
Vista l'attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi, delle natural killer e dei linfociti T nelle persone con infezione controllata dalla ART e trattate con lefitolimod (MGN1703) per un mese, Mologen comunica oggi di aver dato inizio alla parte B dello studio TEACH, che prevede il trattamento con lefitolimod per ulteriori 6 mesi (60 mg due volte a settimana) di 10-12 persone, di preferenza scelte fra quelle che hanno partecipato alla fase A dello studio.

Obiettivo: vedere se questa immunoterapia riuscirà ad attivare i sistemi immuni innato e adattivo, rendendoli capaci di distruggere le cellule infettate da HIV.

Fine dello studio: metà dell'anno prossimo.



oakson
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da oakson » martedì 28 giugno 2016, 16:25

grazie e ancora grazie



Hope!
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Hope! » mercoledì 29 giugno 2016, 17:11

Ma quindi con questa terapia che è sperimentale si pensa di distruggere il virus?



moserost
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da moserost » mercoledì 29 giugno 2016, 17:52

ma questa notizia dello sock and kill non è frutto della scoperta israeliana di ormai più di 5 anni fa ?



Dora
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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da Dora » mercoledì 29 giugno 2016, 19:55

Hope! ha scritto:Ma quindi con questa terapia che è sperimentale si pensa di distruggere il virus?
Questa ricerca ha un obiettivo molto ambizioso, perché l'ipotesi è che con la sostanza sperimentata sia possibile sia riattivare il virus addormentato nel reservoir, spingendolo a ricominciare a produrre virioni, sia rendere più efficaci le reazioni di certe cellule del sistema immunitario che hanno la funzione di riconoscere e uccidere le cellule infette.
Siamo agli inizi, questa sperimentazione è molto piccola e, se anche i suoi risultati saranno buoni (e dei comunicati stampa non bastano per crederlo), sarà necessario fare sperimentazioni con un numero di persone molto più grande. Però è senz'altro una via interessante.
Purtroppo non sono riuscita a vedere l'abstract che hanno portato a un congresso la primavera scorsa. Vedremo ai prossimi congressi.

moserost ha scritto:ma questa notizia dello sock and kill non è frutto della scoperta israeliana di ormai più di 5 anni fa ?
Lo shock and kill (o kick and kill) è il nome di una teoria che ritiene che, se si riesce a riattivare la trascrizione del virus latente (fase di shock) e a stimolare il sistema immune perché distrugga le cellule in cui il virus si riattiva (fase di kill) e lo si riesce a fare riducendo in modo molto consistente il reservoir, allora si può ottenere una cura funzionale (uno stato in cui c'è ancora pochissimo virus tenuto a bada dal sistema immunitario senza bisogno di farmaci), o addirittura l'eradicazione.

Come poi questa teoria - che è uno dei filoni principali di ricerca di una cura - venga in concreto declinata, dipende dalle sostanze (singole o in combinazione) che si vogliono usare per riattivare il virus latente e per rinforzare le reazioni immuni. In questo caso, l'idea dei danesi è - se questa sperimentazione andrà molto bene - di provare a usare l'MGN1703 insieme a un inibitore della iston-deacetilasi (una sostanza che forza la trascrizione dell'HIV latente). Più forse altro, che al momento non è chiaro.

Non so a che ricerca israeliana tu ti riferisca, perché c'è purtroppo pochissima ricerca su una cura di HIV in Israele - forse a quella di Abraham Loyter?



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Re: MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta im

Messaggio da nordsud » giovedì 30 giugno 2016, 7:46

Mi viene sempre in mente l'acido VALPROICO ( ho scritto giusto? )...
Tanto clamore per nulla.. come per il vaccino TAT Ensoli ( ma no.. quello era una truffa )...



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