MGN1703: agonista del TLR9 per rinforzare la risposta immune

[giovane888]

Grazie mille sei stata molto accurata. Il documentario ad ora non è uscito nelle sale, stà girando nei festival in giro per il mondo, quindi è stato fatto ma ancora non è possibile vederlo.
Anche il fatto che si usi la chemioterapia, mi ha fatto un po' storcere il naso, ed infatti come hai riportato non lo ha fatto storcere solo a me. Ma sicuramente come prova di concetto, è solo da apprezzare, non solo chi l'ha formulata ma anche chi si è sottoposto. Non a caso il titolo appare esplicativo "è giusto provarci".

Quando ho visto questo Tom Perrault e la sua lunga serie di iniezioni, oltre probabilmente ad essere costosissima, rischiosa e non scalabile, ciò mi ha fatto subito in mente la frase di Daniel Kuritzkes:

"Gli approcci alla cura saranno "scalabili"? Chiaramente, questo è un problema importante per l'implementazione generale, ma non essenziale per il proof of concept. Se si riesce a trovare un approccio alla cura meno drastico di quello applicato nel caso del paziente di Berlino, si potrebbe poi lavorare sui perfezionamenti per renderlo scalabile. L'azidotimidina (AZT) somministrata Q4H non era realmente scalabile, ma da lì siamo passati"

Anche l'azt, cosa che non sapevo, non era scalabile. Ma da lì siamo passati. Poi il fatto che pazienti raccontino il loro percorso di trattamenti in queste ricerche tramite instagram, sicuramente è qualcosa di unico.

[giovane888]

Inoltre ho messo questo post perché quello che ha scritto è come minimo ammirevole:

Oggi è la mia ultima trasfusione di otto ore per il #Vaccino HIV! Sabato smetto le medicine e poi aspettiamo e vediamo…. ?

Sono molto emozionato e un po' piagnucolone stamattina. Sono stato così concentrato sull'arrivare a questo punto che non ho avuto il tempo di elaborare l'enormità di ciò che accadrà dopo. Questo è finalmente reale.

Sono un po' preoccupato per il mio corpo e per quello che accadrà dopo. starò bene?

Si aspettano che il virus ritorni dal suo nascondiglio nel mio corpo. La chiave sarà se il mio corpo riuscirà a combatterlo da solo senza nuovi farmaci.

Sono stati onesti con me per tutto il tempo: questo è il Round 1 di questo esperimento e io, insieme ad altri 10 ragazzi, siamo le cavie. Non si aspettano necessariamente che questo sarà un successo e che saranno necessarie ulteriori iterazioni e futuri studi sui vaccini.

Ma va bene. Sono entrato in questo trial con grande consapevolezza. Penso a tutti gli uomini che sono venuti prima di me e sulle cui spalle mi appoggio per arrivare anche a questo punto.

Quelli che sono morti soli e spaventati perché non c'erano medicine e nessuno voleva stargli vicino. Quelli che hanno preso l'orribilmente sfigurante AZT quando non c'era nient'altro da prendere nella speranza di sopravvivere. È grazie a quelli che hanno partecipato a esperimenti come questo che ho potuto prendere una pillola quotidiana, singola, senza effetti collaterali, come se fosse solo un'altra vitamina.

Quindi questo è per loro. Questo per far sapere loro che la loro morte e il loro dolore non sono stati vani. Batteremo questa cosa. Se non ora, un giorno, spero presto, avverrà. Lo sento nelle mie ossa, così come sento questa medicina nel mio flusso sanguigno.

[Dora]

Quando ho visto questo Tom Perrault e la sua lunga serie di iniezioni, oltre probabilmente ad essere costosissima, rischiosa e non scalabile, ciò mi ha fatto subito in mente la frase di Daniel Kuritzkes:

"Gli approcci alla cura saranno "scalabili"? Chiaramente, questo è un problema importante per l'implementazione generale, ma non essenziale per il proof of concept. Se si riesce a trovare un approccio alla cura meno drastico di quello applicato nel caso del paziente di Berlino, si potrebbe poi lavorare sui perfezionamenti per renderlo scalabile. L'azidotimidina (AZT) somministrata Q4H non era realmente scalabile, ma da lì siamo passati"

Anche l'azt, cosa che non sapevo, non era scalabile. Ma da lì siamo passati.

Proprio così! Sono d'accordissimo con Kuritzkes ed è una cosa che ho scritto qui più volte: la scalabilità è certamente una questione molto, molto importante - da un punto di vista etico, in primo luogo, ma anche di politica sanitaria, perché se si vuole mettere fine a questa tragedia lo si deve fare ovunque. Però è una questione successiva: cominciamo a trovarla, una cura efficace, ché poi il modo di renderla scalabile ed estensibile a gruppi di malati via via più ampi e differenziati lo si trova.
Pensa solo alle ricerche che si stanno facendo in questi giorni per risolvere la questione del freddo per la conservazione dei vaccini a mRNA ...

Poi il fatto che pazienti raccontino il loro percorso di trattamenti in queste ricerche tramite instagram, sicuramente è qualcosa di unico.

Unico forse no, perché tu sei troppo giovane per ricordartelo, ma è dagli esordi della rete che i pazienti raccontano le loro storie e i social hanno solo reso più facile l'accesso a chi queste storie le vuole leggere. Ma io trovo bellissima e commuovente la generosità delle persone che partecipano a queste sperimentazioni: sanno di correre dei rischi, sanno che probabilmente avranno effetti collaterali fastidiosi e sanno che nessuno degli interventi fatti risolverà il loro problema personale. Partecipano per aiutare chi verrà dopo di loro. È un modo molto nobile di dimostrarsi parte di una comunità e di una storia, trovo.

Su questa generosità, sul dedicare la propria vita all'attivismo, e anche sullo spazzare via decenni di false, fuorvianti e negazioniste narrative sull'AZT, trova il tempo di leggere l'autobiografia di Peter Staley, appena uscita per la Chicago Review Press: Never Silent: Act Up and My Life in Activism. Sono sicura che la troverai di ispirazione.

[giovane888]

sì, vedrò di leggerlo. Anche se deve ancora uscire

È un mondo immenso quello che è successo in 40 anni e ogni giorno scopro cose diverse.
Quando dicevi che sarebbe stato curioso capire come quelli di AGT avrebbero convinto le persone sieropositive a sottoporsi a trattamenti così rischiosi, ho subito pensato che in generale le persone fossero poco inclini a mettere la loro vita a repentaglio e che questi trattamenti, come problema principale per testare una nuova cura sperimentale avrebbero dovuto affrontare un problema enorme ancor prima di iniziare.. ovvero trovare persone disposte a sottoporvisi.

Troppi rischi, trattamento "facilmente" gestibile sono un asticella molto alta per avere dei benefici migliori dell'Art, impediscono e impediranno la ricerca di una cura e l'uomo dovrà conviverci come molte altre patologie mortali della sua storia? C'è davvero pochissima gente pronta a mettersi a disposizione per un vantaggio altruistico nella migliore delle ipotesi, o nella peggiore solo un vicolo cieco (molti degli scienziati, affermano che la maggior parte degli studi in corso non saranno la soluzione, ma soltanto vicoli ciechi in cui l'unico risultato sarà quello di escludere quella strada come metodo di cura)


Nì.
Nel senso che ho trovato diversi studi come questo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275457/ o lo studio Thelastfigt: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33206710/dove traspare non solo una grande propensione ad essere utili nella ricerca scientifica, ma anche una grande consapevolezza dei limiti dei trattamenti e della difficoltà enorme di sradicare un virus che è praticamente in ogni distretto corporeo. Come anche riportato da Tom, i medici sono stati perennemente e instancabilmente ripetitivi nel dirgli che il virus tornerà con una probabilità superiore al 90% (secondo me hanno detto anche 99%), ma lui, nonostante non sia vecchissimo (poco più di 50 anni), ha voluto mettersi a disposizione della scienza, e credo che persone come lui siano molto di più.

È forse come tentare di vincere alla lotteria e sperare di vincere un milione di euro, pur sapendo che le probabilità, con una singola schedina sono infinitesimali? Certo, anche. Il sogno di poter dire "Sono guarito"? Anche. Ma credo che il fatto di mettersi a disposizione per una causa maggiore sia un fatto profondamente umano, qualcosa che dà senso alla vita e ci fa sentire più umani, un qualcosa che il virus ha cercato di toglierci.

Non sò se anche tu sia stata intaccata da questo virus miserabile (spero con tutto il cuore di no) ma sono sicuro che tu sappia che c'è tanta gente pronta a mettersi a disposizione per qualcosa di più grande.

P.S. Scusami sono giusto divagazioni, domande che mi pongo così e cercano risposte.

[Dora]

c'è tanta gente pronta a mettersi a disposizione per qualcosa di più grande.

Sì, sì. Quello che a me interessa è che lo faccia sapendo quel che fa, sapendo quali sono i rischi e i benefici, senza farsi illusioni. Cioè che queste persone generose siano messe nelle condizioni di fare una scelta libera perché informata.
Non è scontato, perché è un problema relativamente nuovo, ci sono tanti ricercatori inconsapevoli (lasciami usare un eufemismo) e dipende molto da dove si tengono le sperimentazioni. Ci sono ormai diversi esperti di etica, antropologi, sociologi, che partecipano alla stesura dei consensi e alla formazione dei gruppi di partecipanti a questi trial, si studia il problema e se ne discute in articoli e congressi.
Però il reclutamento dei partecipanti a queste sperimentazioni era difficile anche prima del Covid.

Ad esempio, uno degli ultimi articoli che ho letto riguarda uno studio svizzero uscito ad agosto sul JAIDS sulla disponibilità di persone con HIV a partecipare a trial di terapia genica:

Representations and Willingness of People Living With HIV in Switzerland to Participate in HIV Cure Trials: The Case of Gene-Modified Cell Therapies

6 su 15 intervistati mediante interviste in profondità semi-strutturate si sono detti disposti a partecipare a trial di terapia genica e hanno comunque manifestato due ordini di preoccupazioni: l'impatto sulla loro vita professionale e la paura di essere stigmatizzati, da un lato, e dall'altro il rischio che l'equilibrio raggiunto salti quando devono sospendere la cART (e questo è giustificatissimo e a me preoccupa più del resto, in quanto è un aspetto meno controllabile dello stigma e può manifestarsi in un futuro non prevedibile).
Ma la cosa che mi sembra più interessante che emerge da queste interviste è il fatto che i partecipanti avevano un'idea a dir tanto approssimativa del tipo di trial cui erano disposti a partecipare. Quando è stato loro spiegato meglio che cosa è la terapia genica, quali i suoi rischi, la loro disponibilità è stata messa in crisi e le loro motivazioni altruistiche sono passate in secondo piano.

[giovane888]

un aggiornamento da parte di Tom Perrault sulla sperimentazione del complesso insieme di terapie per un vaccino terapeutico.


Ha ripreso il trattamento, dopo che la sua viremia è, per due volte di seguito, rimasta a 414 (prima 490) dopo però 10-11 mesi. Ecco la traduzione del suo post:

Aggiornamento HIVVaccine: TL;DR - Venerdì, ho ricominciato a prendere i farmaci e l'esperimento è stato comunque un successo. Ha dimostrato che i linfociti T possono essere addestrati per combattere e controllare il virus #HIV. Ora avverranno ulteriori studi(e spero di partecipare anche a quelle) e un giorno l'HIV sarà sconfitto usando questo processo.

Storia più lunga: circa un mese fa, ho pubblicato che la mia carica virale era scesa a 152 e speravo che arrivasse a> 30, che è ufficialmente "non rilevabile" e dove mi trovo quando sto assumendo farmaci. L'obiettivo era sempre che il mio corpo fosse in grado di arrivarci da solo senza farmaci.

Il mio corpo è rimasto sostanzialmente al livello di 150 per le due settimane successive prima di saltare fino a 499 la scorsa settimana. Questa settimana ha visto solo un piccolo calo a 414. I miei medici mi hanno detto che era ora di riprendere i farmaci perché non pensavano che il corpo fosse ancora in grado di espellere completamente il virus dal mio corpo. Era inutile ritardare l'inevitabile...

Era un messaggio difficile da ascoltare. Avevo investito molto emotivamente nel fare questo lavoro. Sapevo che era un enorme obbiettivo per la prima sperimentazione di questo studi ma se c'è una cosa che ho in abbondanza è la fede. Fede in me stesso, fede nel mio corpo, fede nella scienza e fede nei miracoli. Pensavo davvero di potercela fare e suppongo che non si possa davvero entrare in qualcosa del genere senza un livello di fede pazzesco.

Questo non era il risultato che volevo, ma i miei medici sono super felici, quindi questo è tutto. Mi ci è voluto un po' per postarlo perché avevo bisogno di un po' di tempo per concentrarmi su tutto questo e sentire tutte le sensazioni che ho provato in questi ultimi giorni.

Grazie per aver intrapreso questo viaggio con me. Mi vengono le lacrime agli occhi mentre scrivo pensando a tutto l'amore, le parole gentili, la generosità e il vostro supporto. Sono molto grato a tutti voi, in particolare ai miei affettuosi amici di penna dei paesi esteri che mi scrivono settimanalmente chiedendomi aggiornamenti. So che tutti volevamo qualcosa di diverso, ma so anche che andrà tutto bene. Te lo prometto. Abbi fede.

Immagino che uscirà, spero prima del 2024, già dei risultati preliminari dello studio che faranno luce anche sugli altri partecipanti.

[Dora]

Immagino che uscirà, spero prima del 2024, già dei risultati preliminari dello studio che faranno luce anche sugli altri partecipanti.

L'ultimo cambiamento nella pagina su ClinicalTrials.gov è del 23 marzo scorso e indica che è stato completato l'arruolamento dei partecipanti: Overall Status: Active, not recruiting.
Il trial quindi prosegue regolarmente e si avvia alla conclusione. Dal momento che lo studio è su una manciata di pazienti (11), penso che qualche anticipazione dei risultati ad interim potrebbe essere data a congressi di inizio anno prossimo, magari al CROI.

[giovane888]

Immagino che uscirà, spero prima del 2024, già dei risultati preliminari dello studio che faranno luce anche sugli altri partecipanti.

L'ultimo cambiamento nella pagina su ClinicalTrials.gov è del 23 marzo scorso e indica che è stato completato l'arruolamento dei partecipanti: Overall Status: Active, not recruiting.
Il trial quindi prosegue regolarmente e si avvia alla conclusione. Dal momento che lo studio è su una manciata di pazienti (11), penso che qualche anticipazione dei risultati ad interim potrebbe essere data a congressi di inizio anno prossimo, magari al CROI.

Qui ha anche pubblicato la sua esperienza:
https://www.poz.com/article/hiv-cure-tr ... 9787e39682

ed ho scoperto che non è uno qualsiasi ma:
"È stato presidente del consiglio di amministrazione della San Francisco AIDS Foundation (SFAF) ed è stato anche presidente della campagna di capitali da 15 milioni di dollari della SFAF."

Interessante, raccontare il più complesso studio sulla cura dell'hiv tra poz magazine e instagram, dimostra come i tempi si evolvono

[Dora]

Così eravamo rimasti ad agosto 2017:

Questi risultati spingono Mologen a dire che, benché lefitolimod insieme alla ART non abbia inciso sul reservoir, potrebbe però rientrare in una strategia di cura complessa grazie agli effetti di riattivazione del sistema immunitario che sono stati osservati, in combinazione con anticorpi monoclonali (grazie agli effetti avuti sui linfociti B) o un vaccino terapeutico (grazie agli effetti avuti sui linfociti T). Un nuovo trial, sempre in collaborazione con la Aahrus University, è previsto per l'anno prossimo.

Sponsorizzato dalla University of Aarhus, oggi è in partenza un trial molto interessante:

TITAN: Combining TLR9 Agonist With bNAbs for Reservoir Reduction and Immunological Control of HIV

L'obiettivo è valutare sicurezza ed efficacia nella riduzione del reservoir latente di HIV della combinazione di Lefitolimod, l'agonista del TLR-9, e ben due bNABs già sperimentati, sia da soli, sia insieme: 3BNC117 e 10-1074.
La sperimentazione prevede di arruolare 48 persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART da almeno 15 mesi (HIV RNA < 50 copie/mL), più di 500 CD4 e confermata sensibilità ai due anticorpi, che saranno randomizzate in doppio cieco 1:1:1:1 per ricevere:

• gruppo A: placebo
  gruppo B: Lefitolimod (via sottocutanea, 1 volta a settimana per 8 settimane) e placebo
  gruppo C: 3BNC117 + 10-1074 (2 volte in un intervallo di 3 settimane) e placebo
  gruppo D: tutto, ma senza placebo - Lefitolimod + 3BNC117 + 10-1074

Il protocollo non specifica quando, ma i partecipanti, dopo aver ricevuto i trattamenti, faranno una sospensione della cART.

Obiettivo principale: valutare quanto tempo passa dalla sospensione della cART alla ricomparsa della viremia (la terapia si riprende o dopo 3 misurazioni consecutive di viremia superiore a 10.000 copie, o quando i CD4 scendono sotto la soglia dei 350, o quando si conclude il periodo di sospensione fissato a 26 settimane).

Obiettivi secondari: 1) sicurezza e tollerabilità dei trattamenti; 2) tempo di raddoppiamento della viremia plasmatica.

Il trial si svolgerà in Danimarca, in Australia e negli Stati Uniti. Dovrebbe iniziare a reclutare adesso e concludersi a luglio 2020 e febbraio 2021.

#CROI2023 - ABSTRACT #136, THE IMPACT OF 3BNC117, 10-1074, AND LEFITOLIMOD ON HIV-1 PERSISTENCE: THE TITAN TRIAL

Ole Schmeltz Søgaard dell'Aarhus University Hospital ha presentato i risultati dello studio TITAN sull'impatto dei due bNABs 3BNC117 e 10-1074, con o senza l'agonista del TLR9 lefitolimod, sul reservoir di HIV, a confronto con un placebo.

Tutti gli interventi sono stati ben tollerati.
Rispetto al placebo, la combinazione dei due anticorpi ha consentito un ritardo mediano di 14 settimane del rebound delle viremie dopo la sospensione della cART.
Il 33% delle persone trattate con 3BNC117 e 10-1074 ha completato il periodo di 25 settimane senza cART previsto dal protocollo; nessuna delle persone nel gruppo del placebo.
2 persone trattate con gli anticorpi mantengono viremia sotto le 20 copie/mL e ad oggi non hanno ricominciato la cART.

Nessun beneficio dall'aggiunta di lefitolimod.

Conclusione: gli anticorpi ad ampio spettro continuano ad andare bene, soprattutto se dati in combinazione e se non ci sono resistenze pregresse. Molto bene, pare proprio che possano costituire la base di una strategia di cura promettente.
Il resto ... mah.

Slides complete a breve nella pagina di Natap dedicata al CROI 2023.
Dello studio eCLEAR (3BNC117 + romidepsina), citato nell'ultima slide, si parla in questo post.

[giovane888]

come fai a dire strategia di cura? puoi aiutarmi ad interpretare i dati?
Da quel che posso capire, forse può essere come trattamento a 3 mesi (?) e magari quelli che hanno avuto un rebound prima forse erano pesantemente pre-trattati o avevano qualche resistenza agli anticorpi? Se forse ne usano 3, magari hanno come l'art, avremo il 90 e più per cento di soppressione a tre mesi, con meno effetti collaterali.

Per il reservoir come hanno misurato? Non si fanno prelievi a intestino, linfonodi, cervello, liquido celebro-spinale, ecc ??