Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV latente

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Datex
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 3 marzo 2016, 21:44

Dora ha scritto:mi inquieta molto.
cioè, cosa potrebbe voler dire secondo te?



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » giovedì 3 marzo 2016, 21:52

Datex ha scritto:
Dora ha scritto:mi inquieta molto.
cioè, cosa potrebbe voler dire secondo te?
Te l'ho scritto: se il protocollo è segreto, come fai a sapere che non l'hanno cambiato per poter dire che hanno ottenuto quel che si erano prefissati? E poi non si sa su quante persone, con quali caratteristiche, con quali tempi previsti per la realizzazione ...
Un tempo, fino a qualche anno fa, poteva capitare che un trial importante non venisse iscritto in ClinicalTrials.gov, ma adesso è inaccettabile.
Devono almeno rendere pubblico il protocollo.



Datex
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 3 marzo 2016, 21:57

una cosa di questo tipo non spaventa anche gli azionisti? chi si fida ad investire in una società che non rende pubblico i propri studi o che tende a nasconderli? tra l'altro lo stock gilead è sceso parecchio in cantina. sono lontani i tempi dei 100 dollari e passa.



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » sabato 5 marzo 2016, 6:39

Romas Geleziunas, direttore della Virologia Clinica di Gilead, intervistato da Fred Schaich parla della ricerca portata quest'anno al CROI, fa qualche accenno al trial sugli uomini (3 dosi di 9620 sperando nei blip), ammette che c'è ancora molto da studiare, perché il meccanismo di azione di questo agonista del TLR7 per ora non è noto, e ribadisce quanto già anticipato l'anno scorso sull'intenzione di usare questo farmaco insieme a qualche anticorpo o a qualche vaccino.
Parla poi dell'iniziativa di finanziamenti appena lanciata da Gilead, che spera riesca a coordinarsi con gli altri maggiori finanziatori americani, gli NIH e amfAR.

https://www.youtube.com/watch?v=IbGSHO8qFb0


Segnalo anche questa lezione tenuta da Geleziunas l'anno scorso alla UCLA, in cui è delineata la strategia di Gilead per la ricerca di una cura funzionale:

http://www.youtube.com/watch?v=Dfd8ASf0u00



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » mercoledì 17 agosto 2016, 14:10

Dora ha scritto:[...] Le conclusioni di James Whitney:

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Appello di Dora:
  • Cara Gilead,
    questa tua ricerca pare molto bella e promettente, non rischiare di comprometterla facendo il trial clinico di nascosto e senza dare alla comunità scientifica la possibilità di controllare quel che fai. Iscrivi il trial in ClinicalTrials.gov senza perdere altro tempo!
Con un ritardo che definire scandaloso è un eufemismo, Gilead si è finalmente decisa a iscrivere in ClinicalTrials.gov il trial sul GS-9620, il suo agonista del TLR-7:
Si tratta di una sperimentazione di fase Ib, randomizzata, in cieco e con placebo, in cui vengono valutate sicurezza, tollerabilità ed effetto virologico di 6 diversi dosaggi di GS-9620 in persone con HIV e viremia soppressa dalla ART.

La somministrazione di GS-9620 o placebo una volta ogni 2 settimane avverrà contemporaneamente alla ART e si protrarrà per 71 giorni.

Lo studio, che si tiene in tre centri degli Stati Uniti (UCSD Antiviral Research Center (AVRC), San Diego, Ohio State University Infectious Diseases Research e University of Pittsburgh), è iniziato nel gennaio 2015 e dovrebbe concludersi alla fine di quest'anno, sta ancora arruolando pazienti e prevede di arrivare ad arruolarne 24.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » lunedì 6 marzo 2017, 9:39

#CROI2017 - AGGIORNAMENTI SUL GS-9620, L'AGONISTA DEL TLR-7 DI GILEAD

Al CROI 2017 sono stati presentati alcuni lavori sull'agonista del TLR7 di Gilead e vorrei segnalarne un paio.
Il primo è un poster con il follow-up della ricerca fatta sui macachi da cui è partito questo thread:

TLR7 AGONIST TREATMENT OF SIV+ MONKEYS ON ART CAN LEAD TO COMPLETE VIRAL REMISSION

Si era visto che, dopo la sospensione della ART, in 2 macachi su 9 trattati con l'agonista del TLR7 si era avuto un controllo significativo sulla viremia, mentre altri 2 avevano raggiunto uno stato che era stato definito di vera e propria remissione completa. Questi 4 macachi sono stati monitorati per avere un follow-up a lungo termine: i primi due come controlli, i due in remissione per vedere se avevano un rebound della viremia.

Sono dunque stati valutati diversi parametri, fra cui la produzione di virus da cellule mononucleate nei linfonodi e nel sangue e l'eventuale capacità di queste cellule di trasmettere l'infezione ad altre cellule messe in coltura insieme a loro.
Sono inoltre state valutate le risposte dei linfociti T e si è cercato di vedere che cosa accadeva quando si distruggevano tutti i CD8.
Infine, è stato fatto un transfer adottivo di cellule dai 2 + 2 macachi ad altri macachi SIV negativi.

Quel che si è osservato è che:

  • - ad oggi, un anno dopo la sospensione della ART, i macachi trattati con l'agonista del TLR7 continuano ad essere aviremici;
    - nei due macachi in remissione i test sulla produzione di virus continuano ad essere negativi, mentre nei due macachi di controllo sono positivi;
    - i due macachi di controllo hanno risposte immuni a SIV, mentre i due macachi in remissione no;
    - mentre nei due macachi che controllano la viremia la distruzione dei CD8 ha portato ad avere aumenti significativi della viremia, nei due macachi in remissione non è successo nulla, cioè anche senza il controllo esercitato sulla viremia dai CD8 il virus non ha avuto alcun rebound;
    - il transfer di cellule dei macachi in remissione in macachi SIV negativi non ha portato i macachi negativi a infettarsi.


In conclusione, la remissione dei due macachi sta durando davvero da molto tempo e questo è un fortissimo incentivo a continuare gli studi sulla somministrazione dell'agonista del TLR7 a esseri umani.


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Veniamo ora brevemente alla presentazione orale fatta da Jeffrey Murry di Gilead su uno studio fatto in vitro per cercare di capire meglio il meccanismo attraverso cui l'agonista del TLR7 riesce a indurre la distruzione delle cellule infettate da HIV.

TLR7 AGONIST GS-9620 INCREASES IMMUNE-MEDIATED CLEARANCE OF HIV-INFECTED CELLS

Sono state isolate PBMC da persone con viremia soppressa da tempo e le cellule sono state trattate con GS-9620 in presenza e in assenza di peptidi di HIV.
Si voleva cercare di capire che ruolo svolgano gli interferoni di tipo I negli effetti mediati dall'agonista del TLR7.
Alla fine di una lunga serie di esperimenti, si è visto che il GS-9620 ha causato una grande produzione di interferone α nelle PBMC e aumentato del 100-230% la produzione di IFN-γ e TNF-α nei CD8 HIV-specifici. Nelle cellule trattate con GS-9620, inoltre, si è misurato un aumento di 1,5-2 volte nella produzione di HIV RNA rispetto a cellule trattate con una sostanza di controllo.
Quando sono stati bloccati i segnali degli interferoni di tipo I, si sono viste decrescere sia l'attivazione dei linfociti T, sia l'induzione di virus mediate dal GS-9620, a indicazione del fatto che questi interferoni servono per ottenere gli effetti voluti.
Quando poi le cellule trattate con un anticorpo molto potente (PGT121) sono state trattate anche con GS-9620, si è visto che l'azione dell'anticorpo ne risultava rafforzata. Questo conferma che l'attivazione del TLR7 riesce a stimolare diversi meccanismi che portano alla distruzione delle cellule infette.

Ecco perché Gilead ritiene che il suo GS-9620 sia da testare in combinazione con vaccini terapeutici o anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro: potrebbero costituire degli stimoli complementari all'attività antivirale.



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In questa intervista rilasciata a Fred Schaich, in cui parla delle ricerche in corso sulla cura e di quelle future, Romas Geleziunas mostra il volto buono e simpatico di Gilead:

https://www.youtube.com/watch?v=O8hsePKCeCQ&feature=youtu.be


Gilead ha appena dato inizio a un trial di fase Ib randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e saggiamente questa volta l'ha iscritto subito nel registro dei trial clinici: Evaluate the Safety and Efficacy of GS-9620 in Antiretroviral Treated HIV-1 Infected Controllers.

30 persone in ART da almeno 6 mesi e con viremia stabilmente sotto le 50 copie. La caratteristica fondamentale di questi partecipanti è che nei due anni prima di iniziare la ART dovevano avere viremie molto basse, fra 50 e 5000 copie.
I partecipanti saranno divisi in due gruppi, uno prenderà un placebo oltre alla ART, l'altro una compressa da 4 mg di GS-9620 una volta ogni 14 giorni per 45 settimane. Poi tutti sospenderanno i trattamenti.

Obiettivo primario:
  • - il profilo di sicurezza del GS-9620, valutato in base alla percentuale di eventi avversi, gravi e meno gravi.


Obiettivi secondari:
  • - virologici - cambiamenti nell'HIV RNA del plasma e associato alle cellule, del reservoir nelle PBMC e nei CD4, tempo di rebound e set point della viremia al rebound, picco della viremia;
    - immunologici - valutazione di diversi marker infiammatori e di attivazione immune;
    - farmacocinetica del GS-9620.



Hope!
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Hope! » lunedì 6 marzo 2017, 10:56

Dora, mi sembra di capire che i 2 macachi sembra siano effettivamente guariti o sbaglio?



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » lunedì 6 marzo 2017, 11:19

Hope! ha scritto:Dora, mi sembra di capire che i 2 macachi sembra siano effettivamente guariti o sbaglio?
Sull'"effettivamente" e sul "guariti" direi di andarci cauti. Non a caso, i ricercatori non parlano di guarigione, ma di remissione completa. È la parola che i medici usano quando le terapie contro il cancro fanno in modo che non si riescano più a trovare cellule cancerose in giro per il corpo. Sarà per sempre? Durerà almeno molti anni? Purtroppo questo non lo può dire nessuno ed è la ragione per cui si dice che il cancro non è sparito definitivamente o eradicato, ma è in remissione, così ridotto che non lo si riesce più a vedere.
Queste due scimmie da più di un anno hanno sospeso la ART e il GS-9620 e non solo non hanno avuto un ritorno della viremia nel sangue ma, se si va a cercare il virus nascosto nelle cellule, non lo si riesce a trovare. Tant'è vero che le risposte che il sistema immune monta contro il virus sono svanite e con le cellule di queste due scimmie non è possibile infettare altre scimmie.
Questo è quel che al momento possiamo dire. Durerà? Bisogna aspettare. Si potrà replicare sull'uomo? Anche qui bisogna aspettare i risultati dei trial clinici.



Keanu
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Keanu » lunedì 6 marzo 2017, 13:12

Hope! ha scritto:Dora, mi sembra di capire che i 2 macachi sembra siano effettivamente guariti o sbaglio?
I medici non parlano di guarigione nemmeno nel caso della 18enne francese che non mostra traccia del virus da 12 anni!
In effetti per virus e retrovirus è difficile parlare di "guarigione" come eliminazione totale di ogni singola proteina virale. Ad es. il virus varicella zooster, che causa la varicella, può rimanere latente una vita intera nell'organismo per poi riattivarsi e manifestarsi in età senile con il cd. fuoco di S.Antonio o herpes zooster.
Ma le parole "remissione completa" accendono la speranza. Spero solo che la sperimentazione umana non sia tra 10 anni, perché GS-9620 è giù studiato per l'epatite B cronica.
Scusa Dora, ma non stavano già arruolando pazienti come ci riferisci nel tuo post dell'agosto 2016?



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » lunedì 6 marzo 2017, 14:11

Keanu ha scritto:Scusa Dora, ma non stavano già arruolando pazienti come ci riferisci nel tuo post dell'agosto 2016?
Sono due sperimentazioni diverse.
La vecchia:
Dora ha scritto:Con un ritardo che definire scandaloso è un eufemismo, Gilead si è finalmente decisa a iscrivere in ClinicalTrials.gov il trial sul GS-9620, il suo agonista del TLR-7:
Si tratta di una sperimentazione di fase Ib, randomizzata, in cieco e con placebo, in cui vengono valutate sicurezza, tollerabilità ed effetto virologico di 6 diversi dosaggi di GS-9620 in persone con HIV e viremia soppressa dalla ART.

La somministrazione di GS-9620 o placebo una volta ogni 2 settimane avverrà contemporaneamente alla ART e si protrarrà per 71 giorni.

Lo studio, che si tiene in tre centri degli Stati Uniti (UCSD Antiviral Research Center (AVRC), San Diego, Ohio State University Infectious Diseases Research e University of Pittsburgh), è iniziato nel gennaio 2015 e dovrebbe concludersi alla fine di quest'anno, sta ancora arruolando pazienti e prevede di arrivare ad arruolarne 24.
La nuova:
Dora ha scritto:Gilead ha appena dato inizio a un trial di fase Ib randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e saggiamente questa volta l'ha iscritto subito nel registro dei trial clinici: Evaluate the Safety and Efficacy of GS-9620 in Antiretroviral Treated HIV-1 Infected Controllers.

30 persone in ART da almeno 6 mesi e con viremia stabilmente sotto le 50 copie. La caratteristica fondamentale di questi partecipanti è che nei due anni prima di iniziare la ART dovevano avere viremie molto basse, fra 50 e 5000 copie.
I partecipanti saranno divisi in due gruppi, uno prenderà un placebo oltre alla ART, l'altro una compressa da 4 mg di GS-9620 una volta ogni 14 giorni per 45 settimane. Poi tutti sospenderanno i trattamenti.

Obiettivo primario:
  • - il profilo di sicurezza del GS-9620, valutato in base alla percentuale di eventi avversi, gravi e meno gravi.
Obiettivi secondari:
  • - virologici - cambiamenti nell'HIV RNA del plasma e associato alle cellule, del reservoir nelle PBMC e nei CD4, tempo di rebound e set point della viremia al rebound, picco della viremia;
    - immunologici - valutazione di diversi marker infiammatori e di attivazione immune;
    - farmacocinetica del GS-9620.



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