Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV latente

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » giovedì 25 febbraio 2016, 8:25

James Whitney - Repeated TLR7 Agonist Treatment of SIV+ Monkeys on ART Can Lead to Viral Remission


Come già accadde l'anno scorso, quella dell'agonista del TLR7 di Gilead rischia di essere la bella (molto bella) notizia del CROI.

Dalla relazione che James Whitney, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, ha tenuto ieri sul GS-9620 e su un suo analogo GS-986, apprendiamo che 2 scimmie trattate sono con viremia irrilevabile a più di tre mesi dalla sospensione della ART.

L’anno scorso, dopo somministrazione fra 4 e 7 dosi di GS-986 a dei macachi con viremia soppressa dalla ART, si era potuto osservare un aumento transitorio della viremia nel sangue. Quando però la ART è stata sospesa, i tempi e le cinetiche di rebound fra scimmie trattate e controlli non erano stati diversi.
Per il razionale della sperimentazione e tutti i dettagli, vedere il post che dà inizio a questo thread.

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Nello studio presentato adesso, sono stati usati 11 macachi infettati con SIVmac251, che sono stati messi in terapia 65 giorni dopo l’infezione e dopo circa 15 mesi hanno iniziato il trattamento con l’agonista del TLR 7. Rispetto allo studio precedente, è stato usato anche il GS-9620 che si usa nei trial clinici ed è stato aumentato il numero delle dosi. Dal momento che sperano di andare presto in fase clinica, i ricercatori hanno anche provato a diminuire le dosi, alla ricerca della minima dose efficace del farmaco.
Il gruppo 3 nella slide qui sotto è quello che ha ricevuto il farmaco candidato ad essere usato sugli esseri umani.
L’obiettivo era valutare i cambiamenti nell’SIV RNA nel plasma, nell’attivazione immunitaria, nel reservoir e nei tempi di rebound della viremia una volta sospesa la ART.

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La slide che segue mostra graficamente l’impostazione della ricerca:

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E ora passiamo ai risultati.

Entrambi gli agonisti del TLR 7 hanno causato degli aumenti transitori della viremia nel plasma, la cui frequenza è però diminuita nel tempo fino a scomparire quando si è fatta una pausa di tre mesi e poi agli animali è stato somministrato di nuovo il farmaco.

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Minimizzare I livelli di interferone alfa era uno degli obiettivi principali dello studio, perché nello studio precedente, con dosaggi più alti del farmaco, se ne erano misurati dei picchi - e in effetti c’è stato solo un animale nel gruppo che ha ricevuto il GS-986 che ha avuto produzione intermittente di INF-α in tutto il corso delle prime 10 dosi.
C’è stata una notevole produzione di altre citochine e c’è stata l’attivazione di diversi sottogruppi di linfociti T, senza che però si potesse stabilire una correlazione con i blip della viremia.

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Quando sono stati misurati i livelli totali di DNA provirale nei CD4 della memoria estratti dalle PBMC del sangue periferico, dai linfonodi e dal colon, si è visto che gli animali trattati avevano livelli più bassi rispetto ai controlli.

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Quando poi si è valutata la produzione ex vivo di SIV dalle PBMC e dai linfonodi, si è visto che 7 animali trattati su 9 ne producevano molto meno, alcuni quasi niente.

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Questo è da mettere in correlazione con il rebound delle viremie quando è stata sospesa la ART: mentre negli animali trattati con placebo il rebound è stato molto rapido, negli animali trattati il rebound è stato più lento. Anzi, in due dei gruppi trattati (GS-986 e dosaggio più alto di GS-9620) gli stessi animali che non avevano virus inducibile da PBMC e linfonodi della slide precedente il rebound non l’hanno proprio avuto.


In sostanza, 2 su 9 animali trattati continuano ad avere virus irrilevabile nel sangue 3-4 mesi dopo la sospensione della ART.

Io non sono sicura che si possa già parlare di remissione come adombra Gilead nel comunicato stampa e come invece afferma esplicitamente il titolo della presentazione al CROI. Forse è meglio aspettare ancora un po’.
Ma mi pare comunque una bella notizia.
Se avete dei dubbi, vi invito a confrontare i tempi di rebound delle scimmie trattate con gli agonisti del TLR 7 con quelli degli uomini trattati con vacc 4x e romidepsina nel trial REDUC 2.

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Le conclusioni di James Whitney:

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Appello di Dora:
  • Cara Gilead,
    questa tua ricerca pare molto bella e promettente, non rischiare di comprometterla facendo il trial clinico di nascosto e senza dare alla comunità scientifica la possibilità di controllare quel che fai. Iscrivi il trial in ClinicalTrials.gov senza perdere altro tempo!



Datex
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 25 febbraio 2016, 15:08

non ho ancora letto in dettaglio lo studio sulle scimmie e ho sorvolato l'articolo ma lo stesso farmaco della gilead non viene testato tutt'ora anche sugli esseri umani? non si hanno ancora notizie in merito? non è strano non ce ne siano? il trial sull'uomo dura da quasi un anno ormai.

la notizia è senz'altro bella, almeno x le scimmie, ma se non vediamo lo stesso risultato sull'uomo c'è poco da stare allegri.
Ultima modifica di Datex il giovedì 25 febbraio 2016, 15:40, modificato 2 volte in totale.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 25 febbraio 2016, 15:36

Dora ha scritto:Rispetto allo studio precedente, è stato usato anche il GS-9620 che si usa nei trial clinici ed è stato aumentato il numero delle dosi. Dal momento che sperano di andare presto in fase clinica, i ricercatori hanno anche provato a diminuire le dosi, alla ricerca della minima dose efficace del farmaco

ma non siamo già in fase clinica? a me risulta che ci sia una fase 1 in corso sugli esseri umani come indicato anche nel sito di gilead. forse faccio confusione io.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » giovedì 25 febbraio 2016, 15:48

Datex ha scritto:
Dora ha scritto:Rispetto allo studio precedente, è stato usato anche il GS-9620 che si usa nei trial clinici ed è stato aumentato il numero delle dosi. Dal momento che sperano di andare presto in fase clinica, i ricercatori hanno anche provato a diminuire le dosi, alla ricerca della minima dose efficace del farmaco
ma non siamo già in fase clinica? a me risulta che ci sia una fase 1 in corso sugli esseri umani come indicato anche nel sito di gilead. forse faccio confusione io.
Una mia svista, chiedo venia. Ma se leggi il resto del post con la stessa occhiuta attenzione trovi la risposta.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 25 febbraio 2016, 19:26

Dora ha scritto:
Datex ha scritto:
Dora ha scritto:Rispetto allo studio precedente, è stato usato anche il GS-9620 che si usa nei trial clinici ed è stato aumentato il numero delle dosi. Dal momento che sperano di andare presto in fase clinica, i ricercatori hanno anche provato a diminuire le dosi, alla ricerca della minima dose efficace del farmaco
ma non siamo già in fase clinica? a me risulta che ci sia una fase 1 in corso sugli esseri umani come indicato anche nel sito di gilead. forse faccio confusione io.
Una mia svista, chiedo venia. Ma se leggi il resto del post con la stessa occhiuta attenzione trovi la risposta.
nessun problema. ci mancherebbe. con tutto il lavoro che fai è più che naturale avere sviste. ;)
leggero l'articolo con calma più tardi.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » sabato 27 febbraio 2016, 16:29

stavo riflettendo su una cosa. secondo voi gilead sta premendo su questo nuovo farmaco in vista dei trattamenti long acting che dovrebbero arrivare tra 2-3 anni? se riescono a portare in fondo questo prodotto sarebbe veramente una svolta.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 3 marzo 2016, 20:12

una domanda forse stupida: cosa non ha funzionato nelle altre scimmie? perchè solo 2 su 9 hanno avuto una remissione? non mi pare un risultato così esuberante.



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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » giovedì 3 marzo 2016, 20:59

Datex ha scritto:una domanda forse stupida: cosa non ha funzionato nelle altre scimmie? perchè solo 2 su 9 hanno avuto una remissione?
A parte il fatto che io aspetterei ancora qualche tempo prima di parlare di remissione, la domanda, secondo me, è da rovesciare: che cosa avevano quelle due scimmie di diverso rispetto alle altre? Se la metti così e rivedi il mio post, un inizio di risposta è che 344-10 e 177-10 non avevano produzione di virus ex vivo né nelle PBMC, né nei linfonodi, prima di sospendere la ART (e comunque in tutti gli animali trattati il DNA provirale era a livelli più bassi rispetto ai controlli). Forse è stata la maggior quantità di agonista del TLR7 che è stata loro somministrata? Forse questo ha causato una maggiore attivazione dei CD8 e delle NK (i dati su questi parametri mancano, anche se ci dicono che c'è stata una attivazione dei CD8)?
non mi pare un risultato così esuberante.
Non ci sono mai risultati "esuberanti" in questo genere di sperimentazioni, credo che i risultati più "esuberanti" si siano visti nei topi di Nussenwzeig - ma appunto: erano topi, non scimmie. Anche i macachi di Lourdes di Savarino erano soltanto due, se ricordi. Si procede a piccoli passi, con piccoli numeri. Ed è evidente che qui le domande sono ancora molte di più che le risposte.


Quanto all'altra domanda che ponevi qualche giorno fa, sulle intenzioni di Gilead, io non sono in grado di darti una risposta. Però posso dirti che Gilead sta investendo tantissimo nella ricerca di una cura e lo sta facendo anche al di là dei propri laboratori:

http://www.businesswire.com/news/home/2 ... t-HIV-Cure

http://www.gilead.com/~/media/files/pdf ... 162016.pdf



Datex
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Datex » giovedì 3 marzo 2016, 21:31

a questo punto sono curioso di vedere cosa mostrerà il trial in corso sugli esseri umani. si sa almeno quando dovrebbe concludersi la fase 1?



Dora
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Re: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV late

Messaggio da Dora » giovedì 3 marzo 2016, 21:36

Datex ha scritto:a questo punto sono curioso di vedere cosa mostrerà il trial in corso sugli esseri umani.
Anch'io!!
Ma il fatto che sia un trial segreto, di cui non si conosce il protocollo, che potrebbe essere modificato in modo da conformare gli end point ai risultati effettivamente ottenuti (e chissà che altro), mi inquieta molto.



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