Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV latente

[Dora]

IAS 2019 - VESATOLIMOD e GS-986: 2 agonisti del TLR7 contro il reservoir di HIV e SIV





Gilead ha presentato a IAS 2019 di Città del Messico due lavori sui suoi agonisti del TLR7:

1. uno studio clinico in cui ha usato il vesatolimod (GS-9620)

Vesatolimod (GS-9620) is safe and pharmacodynamically active in HIV-infected individuals

Si è trattato di uno studio clinico di fase I, in doppio cieco e con placebo, su 48 persone con HIV stabilmente in cART: età media 47 anni, 43 maschi, con una mediana di 8,1 anni di terapia.
Di questi 48, 36 hanno ricevuto dosi crescenti di vesatolimod (da 1 a 12 mg), 12 un placebo. I trattamenti sono stati somministrati una settimana sì e una no.
Ai dosaggi più alti il farmaco ha stimolato risposte immuni.
È stato ben tollerato a tutte le dosi, senza effetti avversi gravi e senza abbandoni dello studio. In linea con quanto visto in precedenza, gli eventi avversi correlati al vesatolimod - lievi e transitori sintomi influenzali - si sono presentati in 9 partecipanti su 36 e a dosaggi superiori ai 2 mg.

Gilead ne conclude che l'effetto immune e la buona tollerabilità rendono vesatolimod un buon candidato per una strategia di cura combinata.























2.uno studio preclinico sul modello animale

Oral TLR7 agonist administration induces an immunostimulatory response in SIV-infected ART-suppressed infant Rhesus macaques

Qui si è valutata la somministrazione orale di GS-986 in due macachi molto piccoli con SIV: a 7 mesi di età hanno ricevuto una dose di 0,1 mg e dopo 4 settimane un'altra dose di 0,4 mg. Sono stati monitorati l'emocromo, le viremie, la risposta immunitaria e le concentrazioni di citochine.
Il farmaco è stato ben tollerato, l'emocromo si è mantenuto normale, le viremie sono rimaste soppresse, i livelli di attivazione e di risposta immune sono aumentati.
Gilead ne conclude che questi risultati aggiungono informazioni a quanto già si sapeva da altri studi preclinici su questo agonista del TLR7 e lo rendono un altro candidato adatto a passare a sperimentazioni cliniche che ne testino sicurezza ed efficacia.



















Slides per la cortesia di J.Levin.

[Dora]

#CROI2020 - VESATOLIMOD NEGLI HIV CONTROLLERS: sicurezza del farmaco e della sospensione della cART

Gilead ha presentato al CROI i risultati sulla sicurezza e gli effetti sul reservoir del suo agonista del TLR7 vesatolimod in persone che controllano l'infezione da HIV e in terapia antiretrovirale:

SAFETY AND ANALYTIC TREATMENT INTERRUPTION OUTCOMES OF VESATOLIMOD IN HIV CONTROLLERS

L'ipotesi da cui partiva lo studio è che persone il cui sistema immunitario è capace di sviluppare una reazione dei CD8 abbastanza efficiente da controllare almeno in parte la viremia anche prima dell'inizio della cART possano beneficiare dell'effetto immunomodulante del vesatolimod così da avere un miglior controllo della viremia se sospendono la cART.

È stato dunque fatto uno studio di fase Ib controllato con placebo, il cui obiettivo principale era testare la sicurezza di questo farmaco sperimentale, ma i cui obiettivi secondari comprendevano gli aspetti virologici e immunologici una volta sospesa la terapia antiretrovirale.

Lo studio si è svolto su 25 persone, 17 nel gruppo vesatolimod e 8 nel gruppo placebo. I partecipanti, prevalentemente maschi caucasici, erano di età media 52 anni nel gruppo vesatolimod, 41 nel gruppo placebo. Avevano stessa viremia e un livello mediano dei CD4 di 752 (vesatolimod) e 952 (placebo). Erano in cART da una mediana di 2,7 e 3,2 anni.

L'obiettivo della sicurezza è stato raggiunto: 1 solo effetto avverso di grado severo nel gruppo vesatolimod; gli effetti avversi più comuni sono stati mal di testa, nausa e sinusite; gli effetti avversi attribuibili al farmaco sono stati transitori e simil-influenzali.

I risultati dal punto di vista virologico non sono stati eccezionali: non si è visto un rialzo della viremia nel plasma durante la somministrazione del vesatolimod e prima della sospensione della cART; il rebound delle viremie si è verificato nei tempi canonici (fra 2 e 15 settimane, ma con mediana a 4 settimane); i set point delle viremie raggiunti al rebound non sono stati più bassi rispetto a quelli di prima dell'inizio della cART.
Tuttavia, il tempo mediano di interruzione della cART prima di doverla ricominciare è stato ben più lungo nel gruppo vesatolimod rispetto al gruppo placebo (47 vs 28 settimane) e un partecipante del gruppo vesatolimod ha mantenuto la viremia soppressa per ben 48 settimane.

Purtroppo non si è potuto misurare un impatto consistente del vesatolimod sul reservoir latente, ma si è vista una diminuzione del reservoir capace di replicazione.

Dal punto di vista immunologico, si è vista una produzione di interferone e citochine dipendente dal dosaggio del vesatolimod; c'è stata una attivazione sia dei CD4, sia dei CD8 e la cosa interessante è che chi ha avuto tempi di rebound più lunghi era anche chi aveva i CD8 più attivati e risposte anti-HIV più vivaci e differenziate.

Quindi questo trial ha dato una risposta sostanzialmente positiva: è possibile che, anche se non si è visto un grande impatto sul reservoir, il vesatolimod abbia comunque avuto un effetto favorevole aumentando la capacità antivirale della risposta immune, sia mediante induzione di citochine e di interferone, sia attivando i linfociti T, sia aumentando la polifunzionalità dei CD8 HIV-specifici.

Questi risultati significano che Gilead continuerà i trial sul vesatolimod, testandolo insieme ad altre sostanze: anticorpi o un vaccino che stimoli i CD8.


Grazie a Jules Levin, Natap, per aver reso disponibili le slides.