Schinazi: JAK inibitori contro infiammazione e riattivazione

[Gabriel81]

Dora, a parte i tecnicismi ed i meccanismi più specifici di azione che chiaramente per ignoranza mia non ho capito bene, mi è molto chiaro dove agisce la strategia e a cosa mira; da profano mi sembra una delle cose più interessanti in sperimentazione ed anche una di quelle potenzialmente più vicine alla comprensione e "innesco" di una cura funzionale.
Sono molto curioso di vedere i risultati della sperimentazione (anche perché se dovesse andare bene potrebbero avviare una fase 3 giusto? Questo significa che in 4/5 anni potrebbe essere presente nelle strategie di cura?)
Molto interessante anche che sotto il profilo della selezione di virus resistenti sembrerebbe ad altissima barriera genetica, ma questo perché agisce sui meccanismi di comunicazione cellula-cellula ed intra-cellula e non su fasi del ciclo vitale de virus come i farmaci art?

Grazie!!!

[Dora]

Bhe si, è esattamente quello che dicevo... Vale la pena provarli nei pazienti con HIV che hanno, TUTTI, una alta componente pro-infiammatoria.
Era semplicemente per dire che l'effetto benefico dei JAK inibitori potrbbe essere considerevole in condizioni di estrema infiammazione come l'HIV e non avere quegli effetti deleterei visti in altre atologie autoimmuni dove l'infiammazione è meno generalizzata e più mirata ad auto-antigeni... tutto qui, forse mi sono espresso male!

Sì, scusa, avevo equivocato. Grazie per aver chiarito.

Sono molto curioso di vedere i risultati della sperimentazione (anche perché se dovesse andare bene potrebbero avviare una fase 3 giusto? Questo significa che in 4/5 anni potrebbe essere presente nelle strategie di cura?)

Sui tempi delle sperimentazioni, non saprei dirti con certezza, ma mi sembrano ragionevoli le tue stime. Conta che il trial del quale stiamo aspettando i risultati per la prossima primavera (se tutto va nei tempi previsti, potremmo sapere qualcosa già al CROI a inizio marzo) dura un paio d'anni ed è su una sessantina di persone. Quindi una sperimentazione più ampia potrebbe durare un po' di più. Questo - naturalmente - se il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco sarà accettabile (ma è noto, visto che lo si usa in oncologia con la stessa identica posologia di 10 mg per 2 volte al giorno e ha dato neutropenia abbastanza seria nel 5% dei pazienti, ipertensione sempre nel 5%, e poi nel 2% insonnia, tinnitus, capogiri e trombocitopenia).

Molto interessante anche che sotto il profilo della selezione di virus resistenti sembrerebbe ad altissima barriera genetica, ma questo perché agisce sui meccanismi di comunicazione cellula-cellula ed intra-cellula e non su fasi del ciclo vitale de virus come i farmaci art?

L'effetto antivirale di questi farmaci è diverso da quello che hanno gli antiretrovirali e, nella sua complessità, simile per certi versi a quello che si sta vedendo nel caso dei bNABs o degli attivatori del TLR-7 e -9: non agiscono bloccando la replicazione del virus in una specifica fase del suo ciclo vitale e basta, ma quello che si è visto in vitro (e che speriamo sia confermato dal trial clinico in corso) è che
- spegnendo l'infiammazione, fanno terra bruciata (passami il paradosso) intorno alle cellule infette, perché se tutte le cellule intorno a una cellula infetta sono state rese meno attivate e in particolare esprimono poco CCR5 sulla superficie, il virus che fuoriesce da una cellula fa fatica ad infettarne altre, non sapendo a che cosa attaccarsi (e qui rientra tutto il discorso sull'infiammazione che favorisce la persistenza del virus);
- diminuendo la replicazione di HIV in cellule come i macrofagi, che hanno la capacità di infrattarsi in posti difficilmente raggiunti dagli antiretrovirali, prosciugano quei "santuari" in cui il virus continua a replicarsi attivamente, sia pure a livelli bassi, e che potrebbero essere l'origine della viremia residua (altri ipotesi - e più accreditata - è che la viremia residua venga dal reservoir);
- forse agiscono direttamente sul virus latente, impedendogli di riattivarsi (ed è per questo che ho segnalato una certa somiglianza alla strategia di "block and lock" della Valente con la cortistatina A).

Ecco perché nel trial in corso, oltre a studiare tanti marker di infiammazione, si va a vedere se cambia qualcosa nella viremia nel sangue e nei CD4 e si cerca di misurare il reservoir.

[Semola]

- forse agiscono direttamente sul virus latente, impedendogli di riattivarsi (ed è per questo che ho segnalato una certa somiglianza alla strategia di "block and lock" della Valente con la cortistatina A).

Per chi segue i JAK inibitori:
Tofacitinib e ruxolitinib bloccano il mantenimento e la diffusione del reservoir di HIV. I Jak inibitori bloccano la produzione virale dalle cellule T infette, inibiscono la riattivazione virale indotta dal recettore comune delle citochine (γ-chain), prevenendo la trasmissione di particelle virali infettive sulle vicine cellule T attivate. Questi dati potrebbero suggerire una possibile applicazione dei JAK inibitori in una strategia di cura multi-farmaco.

Per maggiori dettagli:
http://journals.plos.org/plospathogens/ ... at.1006740

[Dora]

#CROI2019 - RUXOLITINIB: sicurezza, tollerabilità e attività immunologica di un JAK inibitore aggiunto alla cART


L'allievo di Raymond Schinazi alla Emory University Vincent Marconi ha presentato i risultati del trial ACTG A5336, in cui sono state studiate sicurezza, tollerabilità e attività immunologica del ruxolitinib in persone con HIV e in terapia antiretrovirale:

SAFETY, TOLERABILITY AND IMMUNOLOGIC ACTIVITY OF RUXOLITINIB ADDED TO SUPPRESSIVE ART

Marconi ha ricordato quanto già sappiamo sul razionale: questo JAK inibitore, approvato con il nome di Jakafi per trattare la policitemia vera e la mielofibrosi, interferisce con il segnale JAK-STAT, che porta a uno stato di infiammazione che, a sua volta, favorisce la persistenza del virus aumentando le dimensioni del reservoir e facendo diminuire i CD4 in persone con viremia ben controllata dalla cART.
Dai molti trial che sono stati fatti in passato, si sa che l'uso del ruxolitinib può comportare trombocitopenia e anemia. Tuttavia il dosaggio adottato qui è inferiore rispetto a quello adottato per altre patologie e, in compenso, studi precedenti hanno mostrato che in vitro il ruxolitinib inibisce la replicazione di HIV e la riattivazione del virus latente nei CD4 e nei macrofagi.

Lo studio presentato al CROI ha arruolato 60 persone con viremia soppressa da almeno 2 anni e più di 350 CD4, in terapia con NNRT o INSTI (ma non cobicistat perché interferisce con il fatto che, inibendo il CYP3A4, aumenta la disponibilità del ruxolitinib).
I partecipanti, che non dovevano avere altri problemi a parte HIV ed eventualmente ipertensione, sono stati randomizzati in modo da ricevere ruxolitinib (40) oltre alla cART o solo la cART (20) per 5 settimane e con un follow-up di altre 12 settimane.
L'età mediana era 49 anni nel gruppo ruxolitinib e 44 nel gruppo di controllo. In ciascun gruppo, la metà dei partecipanti erano neri, un terzo bianchi e il 20% donne.
I CD4 mediani erano 816 nel gruppo ruxolitinib e 855 nel gruppo di controllo.

Una delle persone del gruppo ruxolitinib (2,5%) ha avuto un evento avverso di grado 2 (pielonefrite da E.coli e problemi ematologici), nessuno nel gruppo di controllo.
3 persone hanno però dovuto sospendere il ruxolitinib: 1 a causa di un innalzamento degli enzimi epatici, 1 per una sincope non correlabile al trattamento studiato, 1 perché ha voluto abbandonare il trial.

In entrambi i gruppi, i livelli iniziali di IL-6 e di sCD14 erano normali. Dopo 12 settimane di trattamento, in nessuno dei due gruppi i livelli di IL-6 sono risultati alterati in mdodo significativo. Invece l'sCD14 è diminuito nel gruppo ruxolitinib e aumentato nel gruppo di controllo.
Nelle prime due settimane, i livelli medi dei CD4 sono aumentati nel gruppo ruxolitinib di 131 cellule, mentre sono diminuiti di 11 cellule nel gruppo di controllo (una differenza significativa, P=0,007). Dopo 5 settimane i cambiamenti nei livelli dei CD4 sono rimasti più grandi nel gruppo ruxolitinib, ma non più significativi.
La stessa cosa è accaduta per i livelli di CD8: prima sono aumentati (cioè è aumentata l'infiammazione), poi questi aumenti hanno perso significatività.
La proporzione di persone con HIV RNA irrilevabile non è variata in modo significativo in nessuno dei due gruppi.

Conclusione: in una coorte ben selezionata di persone con HIV, il ruxolitinib si è dimostrato sicuro e ben tollerato e ha comportato una diminuzione significativa dell'sCD14 (marker di attivazione dei monociti), mentre i livelli di IL-6 sono rimasti inalterati.

Marconi ritiene che questo studio abbia offerto un razionale per continuare a sperimentare i JAK inibitori in persone che, nonostante abbiano viremia soppressa da molto tempo, continuano a manifestare segni di attivazione immunitaria o di infiammazione.

[Dora]

2016, ClinicalTrials.gov: Evaluating the Safety and Tolerability of Ruxolitinib in Antiretroviral-Treated HIV-Infected Adults

#CROI2019, presentazione dei risultati, cfr post precedente: RUXOLITINIB: sicurezza, tollerabilità e attività immunologica di un JAK inibitore aggiunto alla cART

Gennaio 2022, Clinical Infectious Diseases: Randomized Trial of Ruxolitinib in Antiretroviral-Treated Adults With Human Immunodeficiency Virus



#IAS2023, follow up del trial e tweet sul meccanismo sottostante al decadimento del reservoir in seguito a somministrazione di questo JAK inibitore:



Commento di Liz Highleyman, che ha scritto su POZ il report sul Geneva Patient: