IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

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Gabriel81
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Gabriel81 » martedì 3 aprile 2018, 8:13

Ogni tanto qualche sperimentazione ci da la conferma di ipotesi (buone) di partenza! Si sono concentrati solo sui cd4 quiescenti o hanno valutato l’attività di questa “combo” anche su altri reservoirs minori? Magari è troppo presto...


Grazie cara!


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Dora
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » martedì 3 aprile 2018, 8:16

Gabriel81 ha scritto:Magari è troppo presto...
Ti sei risposto da solo. ;)



nordsud
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da nordsud » giovedì 5 aprile 2018, 10:04

Dora ha scritto:
Gabriel81 ha scritto:Magari è troppo presto...
Ti sei risposto da solo. ;)
Ciao.. Dora...
Sei una fonte preziosa sulle novità della ricerca..
Esponi le notizie con la giusta luce e criterio rimodulandole tenendo i piedi ben per terra.
Detto questo però, mi viene in mente di aver letto di sfuggita al bar il Corriere della Sera di una domenica di un paio di settimane fa. Ho letto velocemente un articolo sull'hiv..
C'era scritto qualcosa su un paziente in Francia che con la chemioterapia ha avuto l'azzeramento della viremia.. Non ho letto con attenzione ..ma ora mi è venuta la curiosità di sapere qualcosa.. A chi chiedere se non a te ? :)



Dora
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » giovedì 5 aprile 2018, 10:40

nordsud ha scritto:
Dora ha scritto:
Gabriel81 ha scritto:Magari è troppo presto...
Ti sei risposto da solo. ;)
Ciao.. Dora...
Sei una fonte preziosa sulle novità della ricerca..
Esponi le notizie con la giusta luce e criterio rimodulandole tenendo i piedi ben per terra.
Detto questo però, mi viene in mente di aver letto di sfuggita al bar il Corriere della Sera di una domenica di un paio di settimane fa. Ho letto velocemente un articolo sull'hiv..
C'era scritto qualcosa su un paziente in Francia che con la chemioterapia ha avuto l'azzeramento della viremia.. Non ho letto con attenzione ..ma ora mi è venuta la curiosità di sapere qualcosa.. A chi chiedere se non a te ? :)
Grazie per le tue parole sempre gentili, caro Nordsud.
Credo che l'articolo cui ti riferisci sia quello di Adriana Bazzi sul nivolumab. Per mantener fede alla mia *direttiva #1*, che è - come dici - di cercare di esporre le notizie con la giusta luce e criterio rimodulandole tenendo i piedi ben per terra, ti rimando direttamente a un post che ho scritto su questa ricerca il 10 dicembre scorso:



Dora
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » mercoledì 13 marzo 2019, 8:16

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#CROI2019 - AGGIORNAMENTO SUL SUPERAGONISTA DELL'INTERLEUCHINA-15 (N-803) IN FUNZIONE ANTI-RESERVOIR


Julia McBrien, allieva di Guido Silvestri alla Emory University, ha presentato una ricerca sulla riattivazione di SIV mediante il superagonista dell'IL-15 di cui parliamo in questo thread in macachi trattati con cART e ai quali sono stati distrutti i CD8.

N-803 INDUCES ROBUST SIV REACTIVATION IN ART-TREATED CD8-DEPLETED MACAQUES

Dal momento che la distruzione dei CD8 nei macachi con viremia di SIV controllata dalla cART comporta aumenti della viremia nel sangue, l'idea testata in questo studio è che la deplezione dei CD8 possa agire in sinergia con le sostanze anti-latenza nel riattivare la produzione del virus.

Come abbiamo visto parlando dei diversi lavori sull'IL-15 in questi anni, il superagonista dell'IL-15 N-803 (prima chiamato ALT-803) ha sia una attività anti-latenza in vitro, sia la capacità di stimolare le risposte antivirali della immunità cellulare. Pertanto, l'ipotesi che la deplezione dei CD8 possa aiutare la riattivazione del virus latente è stata testata infettando con SIV 35 macachi rhesus, mettendoli in terapia antiretrovirale dopo 8 settimane per un anno e poi dando
  • - a 7 macachi una dose a settimana di N-803 (100 µg/kg),
    - a 14 macachi un anticorpo che distrugge i CD8 ( MT-807R1);
    - ad altri 14 macachi entrambi i trattamenti.


Tre settimane dopo l'ultima dose di N-803, tutte le scimmie hanno interrotto la cART e/o i trattamenti per ricostituire il comparto dei CD8 e la riattivazione dell'SIV è stata monitorata sia misurando la viremia plasmatica, sia analizzando campioni di linfonodi.
La dimensione del reservoir è stata calcolata misurando il DNA virale associato alle cellule; con l'amplificazione del genoma virale si è studiata la diversificazione del virus dopo la somministrazione di N-803 e/o la distruzione dei CD8.

Nei macachi che avevano ricevuto solo il superagonista dell'IL-15 non si è vista riattivazione nella produzione di virus. Invece, in quelli in cui era stata attuata anch la distruzione dei CD8 sì: si è avuta una perdita del controllo della viremia (con più di 60 copie/mL) nel 100% degli animali (14/14) nel 73% dei campioni (41/56) raccolti 1 settimana dopo ogni trattamento.
In quasi la metà degli animali (6/14) e in quasi un quarto dei momenti (13/56) la viremia ha superato le 1000 copie, arrivando a un massimo di 21.000.
Una analisi preliminare delle sequenze sembra indicare una certa diversità dei virus riemersi dopo la deplezione dei CD8 e la somministrazione di N-803.
Nonostante questa grande riattivazione del virus, in tutte le scimmie i livelli del reservoir si sono mantenuti stabili e i rebound delle viremie dopo l'interruzione della cART sono stati rapidi.

La somministrazione dell'IL-15 nelle scimmie in cART e alle quali sono stati distrutti i CD8 ha indotto la più forte inversione della latenza che si sia osservata finora in uomini o scimmie e questo spinge i ricercatori della Emory a concludere che la combinazione dell'N-803 con una qualche strategia che diminuisca il comparto dei CD8 (che siano anticorpi neutralizzanti, composti CD4-mimetici o immunotossine) potrebbe essere uno "shock and kill" potente, che agisce davvero sulle dimensioni e la stabilità del reservoir.

DdD: i CD8 sono da stimolare perché siano più efficaci nella distruzione dei CD4 latentemente infetti riattivati, come stanno cercando di fare decine di gruppi di ricerca in giro per il mondo, oppure da distruggere subito prima di dare una sostanza anti-latenza, come suggerisce questa ricerca di Silvestri? In ogni caso, un conto è dare un anti-CD8 a una scimmia, un conto darlo a un uomo: e se poi i CD8 non si riformano?!


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Dora
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » mercoledì 18 dicembre 2019, 7:02

Dal 9th HIV PERSISTENCE di Miami un lavoro della Oregon Health and Science University di Portland i cui risultati sono in controtendenza rispetto a quanto si è visto finora sul superagonista dell'IL-15 N-803:

OP 8.1 The human IL-15 superagonist N803 does not reverse latency in ART-suppressed, SHIV-infected macaques

Hanno trattato dei macachi rhesus infettati con SHIV (SHIVsf162p3) e con viremia soppressa dalla cART con 4 dosi di N-803 una settimana sì e una no. Hanno monitorato la viremia nel sangue e nei linfonodi, il DNA virale associato ai CD4 e la migrazione dei CD8 SHIV-specifici e delle cellule NK.
L'N-803 ha, sì, attivato le NK e i CD8 memoria, spingendoli a proliferare e a migrare nei tessuti linfoidi e nei follicoli dei linfociti B (dove il virus può nascondersi e proliferare abbastanza indisturbato). Non si è però visto alcun effetto apprezzabile sulle dimensioni del reservoir latente, anche se nelle scimmie trattate con l'IL-15 il rebound delle viremie alla sospensione della cART è stato un poco ritardato rispetto alle scimmie di controllo (1 settimana e mezzo).
I ricercatori ne hanno concluso che mentre questo superagonista dell'IL-15 funziona nel far migrare le cellule che devono distruggere i CD4 latentemente infetti verso i siti in cui il reservoir si localizza (diciamo: nella fase di "kill"), quanto a capacità anti-latenza (fase di "shock") va maluccio. Quindi deve essere combinato con qualche sostanza che sia più efficace nella riattivazione della trascrizione del virus latente.

Come sappiamo, c'è un trial clinico in corso, che ha fra gli obiettivi proprio quello di valutare, oltre a sicurezza e tossicità, l'impatto sul reservoir inducibile (cioè capace di ricominciare a trascriversi) dell'ALT-803 (il vecchio nome con cui veniva chiamata questa versione superstrong dell'IL-15).
Speriamo dia risposte più conclusive di tutti questi studi su scimmie.



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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » sabato 10 aprile 2021, 5:51

Gli scienziati del Military HIV Research Program (MHRP) del governo degli Stati Uniti non sembrano molto interessati a raccogliere le suggestioni lanciate da Silvestri sulla distruzione dei CD8 in concomitanza con la somministrazione del superagonista dell'IL-15 N-803, che adesso si chiama Anktiva® ed è prodotto da ImmunityBio.

Hanno infatti appena comunicato di aver iniziato l'arruolamento dei partecipanti di un nuovo trial clinico di fase II (lo studio RV550), condotto dal Thai Red Cross AIDS Research Centre a Bangkok, che si propone di studiare gli effetti di Anktiva sul reservoir latente di HIV in persone con infezione in fase acuta e si basa anche sugli effetti di stimolo della funzionalità delle cellule Natural Killer e dei CD8 che questa interleuchina ha e che sono stati confermati nelle sperimentazioni fatte in passato, di cui abbiamo dato conto in questo thread:

Reducing HIV Persistence in Lymph Nodes by Interleukin-15 (IL-15) Receptor Super-agonist (N-803) in Acute HIV Infection.

I partecipanti sono scelti nella coorte RV254 del MHRP, in cui sono arruolati coloro che ricevono diagnosi di HIV nei momenti iniziali dell'infezione, e il protocollo del trial prevede che ricevano la prima dose dell'agonista dell'IL-15 insieme alla cART entro pochi giorni dalla diagnosi.
Lo studio arruolerà 15 partecipanti, che riceveranno in tutto 3 dosi di Anktiva, alle settimane 0, 3 e 6.
Il trial, che è randomizzato e controllato, ma non in cieco, ha l'obiettivo di studiare sicurezza, tollerabilità, effetti immunomodulanti e azione sul reservoir (livelli di HIV DNA e HIV RNA nei linfonodi) del superagonista dell'IL-15 in combinazione con una terapia antiretrovirale basata su dolutegravir e di metterli a confronto con un gruppo di controllo che riceverà solo la cART.

Conclusione prevista: nell'estate 2022.



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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » martedì 20 aprile 2021, 10:41

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Oltre alla sperimentazione sull'N-803 dell'MHRP di cui parla il post precedente, ne sta per partire un'altra: questa volta, si tratta di una collaborazione fra Università del Minnesota e NIAID e si propone di studiare gli effetti che la somministrazione di questo superagonista dell'IL-15 in persone con HIV ben controllato dalla cART ha sui CD8 presenti nei follicoli dei linfociti B (che sono un santuario in cui HIV riesce a replicarsi anche in presenza di cART proprio perché i CD4 che sono presenti in quel comparto non sono raggiunti da adeguate quantità di antiretrovirali e i CD8 vi penetrano a fatica):

Effect of N-803 on B Cell Follicles in Antiretroviral Treated HIV Disease.

L'idea alla base di questo nuovo trial è che noi sappiamo che l'N-803 riesce a riattivare l'HIV latente e sappiamo anche che riesce ad attivare i CD8 e le cellule NK perché distruggano i CD4 infetti. Quello che invece non sappiamo è che cosa accada ai CD8 localizzati nei follicoli dei linfociti B, che possono contenere dei CD4 latentemente infetti e che potrebbero non essere stimolati dalla sommministrazione di IL-15.
Nella pagina che descrive il protocollo della sperimentazione, si cita il lavoro sui macachi di Webb et al della Oregon Health and Science University, di cui abbiamo parlato nel 2019, quando fu presentato al 9th HIV Persistence di Miami. In quello studio, anche se non si era visto un apprezzabile effetto sul reservoir, si era però osservato che la somministrazione di IL-15 aveva spinto i CD8 e le NK a proliferare e andare a localizzarsi nei linfonodi e nei follicoli dei linfociti B. Quindi adesso si passa a sperimentare sull'uomo, proprio per capire se questo effetto si verifica anche in questo caso e porta a una riduzione delle cellule che ospitano virus latente capace di replicarsi.

È un trial di fase IB su 10 persone, in aperto e senza gruppo di controllo: si dovranno somministrare per via sottocutanea 6 mcg/kg di N-803 nei giorni 0, 21 e 42. Due gli obiettivi: in primo luogo la sicurezza del trattamento; in secondo luogo la misurazione della frequenza dei CD8 localizzati nei follicoli dei linfociti B.
Inizio a maggio di quest'anno; conclusione prevista a febbraio 2023.



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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da Dora » venerdì 11 giugno 2021, 6:18

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N-803 e bNAbs - una nuova sperimentazione sul superagonista dell'IL-15 in una strategia di cura dell'infezione da HIV


A conferma di quanto interesse desti l'IL-15 per la cura di HIV, è in partenza la terza sperimentazione in pochi mesi dedicata all'N-803. In realtà, quella di cui parlo oggi sarebbe dovuta partire l'anno scorso, ma è stata un'altra delle infinite sperimentazioni cliniche bloccate dal Covid.
Si tratta di un trial ACTG (AIDS Clinical Trials Group - Judith Currier), che vede la collaborazione di Cornell (Richard Jones e Timothy Wilkin) e Rockefeller University (Marina Caskey) ed è finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID):

Safety, Tolerability, and Efficacy of IL-15 Superagonist (N-803) With and Without Combination Broadly Neutralizing Antibodies to Induce HIV-1 Control During Analytic Treatment Interruption.

Questo trial - che è uno studio di fase I, in aperto, ma randomizzato - è particolarmente interessante, perché si propone di valutare sicurezza, tollerabilità e anche efficacia in 46 persone con HIV stabilmente controllato, CD4 superiori a 450 e nadir non sotto i 200, dell'N-803 da solo o in combinazione con due potenti anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro: VRC07-523LS (che è la versione di lunga durata del bNAb scoperto dal NIAID anni fa, VRC07) e 10-1074 - di entrambi stiamo seguendo le sorti nel thread Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura.

Perché mettere insieme IL-15 e anticorpi? Perché nelle sperimentazioni precliniche e cliniche si è visto che l'N-803 può contribuire alla distruzione del reservoir di HIV e al controllo del rebound della viremia in tre modi: invertendo la latenza del virus, e così rendendolo visibile al sistema immunitario; attivando le cellule NK e i CD8, e così stimolando la reazione immune contro il virus riattivato; spingendo le NK e i CD8 a migrare nei tessuti linfoidi, dove risiede la maggior parte delle cellule latentemente infette.
Da parte loro, i bNAbs aiutano la distruzione del virus riattivato impedendo nuove infezioni, segnalano alle NK la presenza di cellule infette, stimolano le risposte dei CD8.
Insomma, le caratteristiche di queste sostanze le rendono sulla carta particolarmente adatte ad agire in sinergia contro il reservoir.

I partecipanti, che includeranno almeno il 30% di donne cisgender e di uomini transgender, saranno divisi in due bracci, ciascuno di 23 persone, che riceveranno o solo N-803, o l'agonista dell'IL-15 in combinazione con i due anticorpi.
Nel primo braccio il trattamento è semplice: riceveranno 6 mcg/kg per via sottocutanea di N-803 per 8 volte, ogni 3 settimane.
Nel secondo braccio, all'inizio riceveranno il pacchetto completo di IL-15 e bNAbs (i due anticorpi, per infusione), poi solo N-803 e 10-1074 lo riceveranno di nuovo alla 9° settimana.
Verranno loro misurati i reservoir sia mediante leucaferesi (separazione dei leucociti dal resto del sangue e ricerca dell'HIV latente nei CD4), sia - in alcuni - anche mediante biopsia dei linfonodi e l'indagine sui reservoir comprenderà uno studio approfondito sia sull'RNA, sia sul DNA provirale intatto e capace di replicazione.
Dopo i trattamenti, sospenderanno la cART e verranno monitorati per vedere se e dopo quanto tempo si verifica il rebound delle viremie.
A parte la sicurezza e l'efficacia, quindi, uno dei principali obiettivi dello studio è vedere la proporzione di partecipanti che mantengono la viremia sotto le 200 copie a 8 settimane dalla sospensione della cART.

Come ho detto, il trial sarebbe dovuto iniziare a luglio dell'anno scorso e concludersi tra settembre 2022 e giugno 2023. Il Covid ha scombinato i programmi e l'arruolamento dei partecipanti non è ancora iniziato. La pubblicazione ieri di un comunicato stampa mi fa pensare che stia iniziando adesso.



giovane888
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Re: IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

Messaggio da giovane888 » sabato 5 febbraio 2022, 2:33

forse c'è qualche aggiornamento:
https://www.biospace.com/article/releas ... 3-therapy/


qui l'articolo su nature:
https://www.nature.com/articles/s41591- ... ospace.com

Forse saprai dirci meglio tu un sunto di come procede e se, come dicono loro, continueranno in una strada che "ha delle potenzialità".



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