IL-15 (N-803) contro il reservoir di HIV

[Dora]

forse c'è qualche aggiornamento:
https://www.biospace.com/article/releas ... 3-therapy/


qui l'articolo su nature:
https://www.nature.com/articles/s41591- ... ospace.com

Forse saprai dirci meglio tu un sunto di come procede e se, come dicono loro, continueranno in una strada che "ha delle potenzialità".

Sì, volentieri. Stavo aspettando di leggere l'articolo, che è a pagamento e fino a ieri non era disponibile. Appena riesco, preparo un post.

[Dora]

Come sappiamo, c'è un trial clinico in corso, che ha fra gli obiettivi proprio quello di valutare, oltre a sicurezza e tossicità, l'impatto sul reservoir inducibile (cioè capace di ricominciare a trascriversi) dell'ALT-803 (il vecchio nome con cui veniva chiamata questa versione superstrong dell'IL-15).
Speriamo dia risposte più conclusive di tutti questi studi su scimmie.

AGGIORNAMENTI SULLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI N-803 (ANKTIVA), IL SUPERAGONISTA DELL'INTERLEUCHINA-15 CONTRO IL RESERVOIR DI HIV

Il trial Proof of Principle Study of Pulse Dosing of IL-15 to Deplete the Reservoir in HIV Infected People (ALT-803) si è concluso e Timothy Schacker e colleghi ne pubblicano oggi i risultati su Nature Medicine:

Safety and virologic impact of the IL-15 superagonist N-803 in people living with HIV: a phase 1 trial

Si è trattato di un trial di fase I, quindi quel che si proponeva di indagare erano in primo luogo la sicurezza e la tossicità dell'N-803, che continua ad essere un farmaco sperimentale in una serie piuttosto lunga di studi su tumori del sangue e solidi, oltre che su HIV, ma nel frattempo ha ricevuto un nome che lo porterà verso la commercializzazione: Anktiva.

La sperimentazione, che si è svolta presso la University of Minnesota, ha arruolato 16 partecipanti (15 uomini e 1 donna) con HIV e in cART da almeno un anno e viremia irrilevabile da almeno 6 mesi e che sono stati divisi in 4 gruppi, che hanno ricevuto 4 diversi dosaggi del superagonista dell'IL-15: 0,3, 1, 3 e 6 μg/kg (microgrammi per kilo). Ciascuna coorte ha ricevuto 3 dosi, separate da almeno una settimana l'una dall'altra.
Il dosaggio più basso è stato somministrato per via endovenosa, quelli più alti per via sottocutanea, perché i trial sui tumori hanno mostrato che per questa via diminuisce il rischio di un rilascio massiccio di citochine.
Nel complesso, sono state somministrate 40 dosi di N-803 a 16 persone. Dei 16, 11 hanno completato il ciclo di 3 dosi.

Anzitutto si è visto che la massima dose di N-803 tollerata era proprio la massima dose prescelta, 6 μg/kg.
Gli eventi avversi non sono stati seri, ma sono stati molto comuni e tutti i partecipanti qualche fastidio l'hanno avuto. Il problema più comune è stato - in tutti - una reazione nel punto di iniezione. E poi adenopatia (sia nei linfonodi inguinali, sia in quelli ascellari). Nausea nella metà dei partecipanti. Qualche anomalia di laboratorio. In quattro un prolungamento dell'intervallo QTc (alterazione dell'elettrocardiogramma di cui abbiamo molto sentito parlare in relazione ai trial con idrossiclorochina per trattare SARS-CoV-2), che però si è potuto escludere dipendesse dal trattamento con N-803. Tutto si è risolto abbastanza rapidamente e, tutto sommato, si è trattato di eventi avversi abbastanza ben sopportati.

La tabella 1 riassume le caratteristiche dei partecipanti, la 2 elenca gli eventi avversi.





Trattandosi di un trial pilota di fase I, le questioni connesse dell'efficacia dell'N-803 sul reservoir virale e sulle reazioni immuni erano secondarie.
Tuttavia, dalle sperimentazioni precedenti fatte in vitro sappiamo che è ben per questo ruolo dell'IL-15 che la si sta studiando in sperimentazioni cliniche: perché ci si attende che anche in vivo attivi l'immunità innata delle cellule NK e adattiva dei linfociti T (sia CD4, sia CD8) - entrambe necessarie per distruggere le cellule latentemente infette in cui HIV viene riattivato. Ci si attende inoltre che l'N-803 abbia anche un effetto in vivo direttamente sul reservoir, invertendo la latenza e stimolando la replicazione di HIV come fanno diverse altre sostanze anti-latenza.

Queste attività del superagonista dell'IL-15 sono dunque state indagate in una serie di analisi esploratorie, che hanno evidenziato come la somministrazione di N-803 si sia associata con la proliferazione e l'attivazione di CD4, CD8 e NK e come questo fenomeno sia stato massimo 4 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
Parallelamente, si sono potuti misurare aumenti di una serie di sostanze (IL-15, ovviamente, ma anche interferone e citochine varie), che hanno un ruolo importante nella distruzione del reservoir riattivato.
Veniamo infine agli aspetti più propriamente anti-latenza: dopo il trattamento con N-803 si è potuto misurare un aumento della trascrizione del virus nei CD4 memoria, e in particolare si sono visti degli aumenti di DNA provirale intatto con aumentati livelli di RNA virale circolante nel sangue, tanto che si è visto una piccola, ma significativa, diminuzione nella frequenza di CD4 che contenevano virus capace di replicarsi. La cosa interessante è che questo effetto si è continuato a vedere anche diversi mesi dopo la cessazione del trattamento (fino a 6 mesi).





Insomma, non stiamo parlando di una rivoluzione, ma di un passo avanti nella comprensione del ruolo di questo attivatore dell'IL-15 in una possibile futura cura dell'infezione da HIV certamente sì.
Questo studio soffre dei soliti, pesanti, limiti di cui soffrono tutte queste sperimentazioni pionieristiche sulla cura di HIV: pochi partecipanti, assenza di gruppi di controllo, possibilità di variabili che confondono i risultati ... Ecco perché sarà necessario continuare a lavorare in sperimentazioni cliniche più grandi e meglio strutturate.
Due sappiamo già che sono in corso:

- il trial ACTG A5386, con N-803 e due bNABs, che sta reclutando e presumibilmente dovrebbe dare qualche informazione utile nel 2024;
- la fase II che lavora sulla fase I di cui abbiamo parlato oggi, i cui dettagli, oltre che nella pagina di ClinicalTrials.gov, si possono vedere nel comunicato stampa di ImmunityBio dell'aprile dell'anno scorso: Phase 2 Study Sponsored by U.S. Military HIV Research Program, Thai Red Cross AIDS Research Centre. Anche qui, solo 15 partecipanti e in aperto, però c'è almeno un gruppo di controllo che prende solo la cART. Si dovrebbe concludere quest'anno, quindi dovremmo averne presto notizie.

[giovane888]

Come sappiamo, c'è un trial clinico in corso, che ha fra gli obiettivi proprio quello di valutare, oltre a sicurezza e tossicità, l'impatto sul reservoir inducibile (cioè capace di ricominciare a trascriversi) dell'ALT-803 (il vecchio nome con cui veniva chiamata questa versione superstrong dell'IL-15).
Speriamo dia risposte più conclusive di tutti questi studi su scimmie.

AGGIORNAMENTI SULLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI N-803 (ANKTIVA), IL SUPERAGONISTA DELL'INTERLEUCHINA-15 CONTRO IL RESERVOIR DI HIV

Il trial Proof of Principle Study of Pulse Dosing of IL-15 to Deplete the Reservoir in HIV Infected People (ALT-803) si è concluso e Timothy Schacker e colleghi ne pubblicano oggi i risultati su Nature Medicine:

Safety and virologic impact of the IL-15 superagonist N-803 in people living with HIV: a phase 1 trial

Si è trattato di un trial di fase I, quindi quel che si proponeva di indagare erano in primo luogo la sicurezza e la tossicità dell'N-803, che continua ad essere un farmaco sperimentale in una serie piuttosto lunga di studi su tumori del sangue e solidi, oltre che su HIV, ma nel frattempo ha ricevuto un nome che lo porterà verso la commercializzazione: Anktiva.

La sperimentazione, che si è svolta presso la University of Minnesota, ha arruolato 16 partecipanti (15 uomini e 1 donna) con HIV e in cART da almeno un anno e viremia irrilevabile da almeno 6 mesi e che sono stati divisi in 4 gruppi, che hanno ricevuto 4 diversi dosaggi del superagonista dell'IL-15: 0,3, 1, 3 e 6 μg/kg (microgrammi per kilo). Ciascuna coorte ha ricevuto 3 dosi, separate da almeno una settimana l'una dall'altra.
Il dosaggio più basso è stato somministrato per via endovenosa, quelli più alti per via sottocutanea, perché i trial sui tumori hanno mostrato che per questa via diminuisce il rischio di un rilascio massiccio di citochine.
Nel complesso, sono state somministrate 40 dosi di N-803 a 16 persone. Dei 16, 11 hanno completato il ciclo di 3 dosi.

Anzitutto si è visto che la massima dose di N-803 tollerata era proprio la massima dose prescelta, 6 μg/kg.
Gli eventi avversi non sono stati seri, ma sono stati molto comuni e tutti i partecipanti qualche fastidio l'hanno avuto. Il problema più comune è stato - in tutti - una reazione nel punto di iniezione. E poi adenopatia (sia nei linfonodi inguinali, sia in quelli ascellari). Nausea nella metà dei partecipanti. Qualche anomalia di laboratorio. In quattro un prolungamento dell'intervallo QTc (alterazione dell'elettrocardiogramma di cui abbiamo molto sentito parlare in relazione ai trial con idrossiclorochina per trattare SARS-CoV-2), che però si è potuto escludere dipendesse dal trattamento con N-803. Tutto si è risolto abbastanza rapidamente e, tutto sommato, si è trattato di eventi avversi abbastanza ben sopportati.

La tabella 1 riassume le caratteristiche dei partecipanti, la 2 elenca gli eventi avversi.





Trattandosi di un trial pilota di fase I, le questioni connesse dell'efficacia dell'N-803 sul reservoir virale e sulle reazioni immuni erano secondarie.
Tuttavia, dalle sperimentazioni precedenti fatte in vitro sappiamo che è ben per questo ruolo dell'IL-15 che la si sta studiando in sperimentazioni cliniche: perché ci si attende che anche in vivo attivi l'immunità innata delle cellule NK e adattiva dei linfociti T (sia CD4, sia CD8) - entrambe necessarie per distruggere le cellule latentemente infette in cui HIV viene riattivato. Ci si attende inoltre che l'N-803 abbia anche un effetto in vivo direttamente sul reservoir, invertendo la latenza e stimolando la replicazione di HIV come fanno diverse altre sostanze anti-latenza.

Queste attività del superagonista dell'IL-15 sono dunque state indagate in una serie di analisi esploratorie, che hanno evidenziato come la somministrazione di N-803 si sia associata con la proliferazione e l'attivazione di CD4, CD8 e NK e come questo fenomeno sia stato massimo 4 giorni dopo la somministrazione del farmaco.
Parallelamente, si sono potuti misurare aumenti di una serie di sostanze (IL-15, ovviamente, ma anche interferone e citochine varie), che hanno un ruolo importante nella distruzione del reservoir riattivato.
Veniamo infine agli aspetti più propriamente anti-latenza: dopo il trattamento con N-803 si è potuto misurare un aumento della trascrizione del virus nei CD4 memoria, e in particolare si sono visti degli aumenti di DNA provirale intatto con aumentati livelli di RNA virale circolante nel sangue, tanto che si è visto una piccola, ma significativa, diminuzione nella frequenza di CD4 che contenevano virus capace di replicarsi. La cosa interessante è che questo effetto si è continuato a vedere anche diversi mesi dopo la cessazione del trattamento (fino a 6 mesi).





Insomma, non stiamo parlando di una rivoluzione, ma di un passo avanti nella comprensione del ruolo di questo attivatore dell'IL-15 in una possibile futura cura dell'infezione da HIV certamente sì.
Questo studio soffre dei soliti, pesanti, limiti di cui soffrono tutte queste sperimentazioni pionieristiche sulla cura di HIV: pochi partecipanti, assenza di gruppi di controllo, possibilità di variabili che confondono i risultati ... Ecco perché sarà necessario continuare a lavorare in sperimentazioni cliniche più grandi e meglio strutturate.
Due sappiamo già che sono in corso:

- il trial ACTG A5386, con N-803 e due bNABs, che sta reclutando e presumibilmente dovrebbe dare qualche informazione utile nel 2024;
- la fase II che lavora sulla fase I di cui abbiamo parlato oggi, i cui dettagli, oltre che nella pagina di ClinicalTrials.gov, si possono vedere nel comunicato stampa di ImmunityBio dell'aprile dell'anno scorso: Phase 2 Study Sponsored by U.S. Military HIV Research Program, Thai Red Cross AIDS Research Centre. Anche qui, solo 15 partecipanti e in aperto, però c'è almeno un gruppo di controllo che prende solo la cART. Si dovrebbe concludere quest'anno, quindi dovremmo averne presto notizie.

Insomma un'altro piccolo passo in una maratona, interessanti anche gli altri studi.
Questo Tim Schacker deve essere veramente un "big" l'ho trovato in moltissimi articoli, anche di decenni fa. Anche le sue posizioni e analisi, veramente notevole. Qui un suo video approfondito sul reservoir dell'hiv: https://www.youtube.com/watch?v=k_A4XVu ... logiaFMUSP

[Dora]

Questo Tim Schacker deve essere veramente un "big" l'ho trovato in moltissimi articoli, anche di decenni fa. Anche le sue posizioni e analisi, veramente notevole. Qui un suo video approfondito sul reservoir dell'hiv: https://www.youtube.com/watch?v=k_A4XVu ... logiaFMUSP

Sì, Timothy Schacker è senz'altro uno degli scienziati più importanti in questo campo di ricerca.
Infatti, guarda quante volte mi è capitato di citarlo:

Tra l'altro, è stato uno dei protagonisti di una delle controversie più appassionanti di questo decennio: da dove viene la viremia residua? Lui stava dalla parte minoritaria, che sosteneva che una delle fonti della viremia residua fossero i santuari farmacologici, comparti dell'organismo in cui il virus continua a replicarsi in presenza di cART soppressiva, sia pure a livelli estremamente bassi. A questa visione si contrapponeva la "Scuola di Siliciano" (la chiamo così perché Siliciano è il mio scienziato preferito, lo ritengo uno dei più grandi, forse il migliore in questo campo, ma sulle stesse posizioni stavano scienziati del calibro di Mellors e Coffin e Maldarelli e tutti i loro allievi). Siliciano & co. sostenevano che la cART è così potente che spazza via tutto e la viremia residua è da imputare al risveglio di qualche reservoir latente.
Schacker ha contribuito con molti lavori e in qualche modo è riuscito nella quadratura del cerchio di una disputa che è profondamente filosofica, ma ha implicazioni enormi per qualsiasi strategia di cura. Davvero, una delle controversie più affascinanti che io abbia mai seguito, soprattutto perché è la dimostrazione più evidente di come il mondo, gli organismi, la scienza che li studia non siano bianchi o neri, ma di tutte le sfumature di colore immaginabili. Quindi di quanto stupide, ingenue e intellettualmente povere siano le visioni manichee.

Ne ho raccontati alcuni episodi nel thread:

[CROI 2012]C. Fletcher: sconfiggere i santuari farmacologici

[Dora]

Science, 29 febbraio: sinergia di Anktiva (N-803) e anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro. Per ora nelle scimmie, ma il trial ACTG A5386, con N-803 e due bNABs è in corso e dovrebbe presto dare notizie degli effetti di questa strategia sugli uomini.

Induction of durable remission by dual immunotherapy in SHIV-infected ART-suppressed macaques

[Dora]

The Journal of Infectious Diseases, 11 gennaio: sinergia di Anktiva (N-803) e infusione di cellule NK. Lo studio della University of Minnesota Medical School guidato da Timothy Schacker () - due trial di fase I su persone con HIV e in soppressione terapeutica (NCT03346499 e NCT03899480) - è stato pubblicato a gennaio, ma presentato al CROI di quest'anno.
Segue il comunicato stampa di ImmunityBio, la company che fornisce Antivka.

Safety and Virologic Impact of Haploidentical NK Cells Plus Interleukin 2 or N-803 in HIV Infection

N-803 Combined with Natural Killer Cells Showed Potential to Reduce HIV Viral Load in HIV Positive Subjects; Part of HIV Cure Study

- All participants in the Phase 1 pilot study experienced a marked decrease in the burden of infection, and the procedures were found to be safe and well tolerated
- N-803 is being studied in three other HIV cure-related clinical trials

CULVER CITY, Calif.--(BUSINESS WIRE)--ImmunityBio (NASDAQ: IBRX), a clinical-stage immunotherapy company, today announced data from a Phase 1 pilot study showed N-803 combined with natural killer cells could have the potential to reduce viral load in people living with HIV.
Published in The Journal of Infectious Diseases, researchers at the University of Minnesota Medical School gave six HIV-positive individuals infusions of healthy NK cells from close relatives, along with N-803 to boost NK cell activity. All participants in this Phase 1 study experienced significant reduction in infection levels following treatment with N-803. The approach was well tolerated with no unexpected adverse events.

Tim Schacker, MD, senior author of this paper, and colleagues at the University of Minnesota Medical School are planning a follow-on study in additional participants to further investigate these immunotherapies in HIV infected individuals.

HIV affects tens of millions globally and currently has no known cure. HIV can disable NK cells—a frontline defense against viral infections—making it difficult to clear the infection. One current strategy for curing HIV is known as the "kick and kill" approach. N-803 is under evaluation using this strategy, given the molecule’s ability to activate viral transcription in CD4+ T cells ("kick") and boost CD8+ and NK cells, crucial for identifying and eliminating infected cells ("kill"), directing them to viral reservoirs.

"Antiretroviral therapies have had a profound impact on society, making it possible for those living with HIV to live longer lives with better outcomes. However, these therapies are not a cure, and still place a significant burden on people living with the HIV virus and the healthcare system,” said Patrick Soon-Shiong, M.D., Chairman and Global Chief Scientific and Medical Officer at ImmunityBio. “These data preliminarily appear to validate what we know about the benefit of enhancing NK cell function and the potential utility of N-803 in infectious diseases.”

In addition to this study, three other clinical trials are underway involving N-803 in HIV Cure-related strategies. Two Phase 1 clinical trials are investigating N-803 in combination with bNAbs in HIV-infected individuals (ACTG A5386, NCT04340596: and NCT05245292 at the Rockefeller University) and a Phase 2 study is also underway to investigate the effect of combining N-803 with ART during acute HIV infection, sponsored by the Thai Red Cross and the U.S. Military HIV Research Program. To learn more about these studies, please visit our website.

ImmunityBio’s IL-15 superagonist N-803 (also called Anktiva® and nogapendekin alfa inbakicept)

The cytokine interleukin-15 (IL-15) plays a crucial role in the immune system by affecting the development, maintenance, and function of the natural killer (NK) and T cells. N-803 is a novel investigational IL-15 superagonist complex consisting of an IL-15 mutant (IL-15N72D) bound to an IL-15 receptor α/IgG1 Fc fusion protein. Its proposed mechanism of action is direct specific stimulation of CD8+ T cells and NK cells through beta gamma T-cell receptor binding with generation of memory T-cells while avoiding T-reg stimulation. N-803 is designed to have improved pharmacokinetic properties, longer persistence in lymphoid tissues and enhanced anti-tumor activity compared to native, non-complexed IL-15 in vivo.

N-803 is currently being evaluated in adult patients in two clinical NMIBC trials. QUILT-2.005 is investigating use of N-803 in combination with BCG for patients with BCG-naïve NMIBC; QUILT-3.032 is studying N-803 in combination with BCG in patients with BCG-unresponsive NMIBC CIS and Papillary Disease.

N-803 is investigational. Safety and efficacy have not been established by any Health Authority or Agency, including the FDA. [...]