GUIDO SILVESTRI: patogenesi e molte altre cose

[uffa2]

ho contattato Dora perché sapevo che oggi avrebbe avuto qualche difficoltà a leggerti, spera di riuscire a risponderti nel pomeriggio...

[Mogol]

ho contattato Dora perché sapevo che oggi avrebbe avuto qualche difficoltà a leggerti, spera di riuscire a risponderti nel pomeriggio...

Grazie uffaa per la tua gentilezza, però non è urgente, può rispondere (se vuole) quando ha tempo, ci mancherebbe. Era giusto una curiosità, perché ho avuto un piccolo sussulto di gioia nel leggere questa notizia

[Mr_T]

anche a me è arrivata la notizia...ho chiesto feedback in merito e mi è stato risposto (probabilmente a ragione) che sugli animali molte cose hano funzionato ma poi sugli uomini si bloccano.
Spero anche io che la fantastica Dora possa renderci più consapevoli.

[Dora]

Buongiorno a tutti.
Ieri a che tempo che fa è stato invitato Roberto Burioni per dare delucidazioni a proposito del coronavirus. A un certo punto dell`intervista ha detto, cito testualmente:

"La scienza va avanti. C'è stato un ricercatore italiano, Guido Silvestri, che lavora negli Stati Uniti, che ha fatto una scoperta importantissima , che potrebbe metterci nelle condizioni di guarire i pazienti con l`hiv"

Ho fatto qualche ricerca (non sono bravo a trovare cose attendibili su internet) e ho trovato solo questo:

Ricercatori della Emory University di Atlanta (USA) hanno scoperto per la prima volta come far uscire il materiale genetico del virus HIV dai nascondigli immunologici, rendendolo visibile dal sistema immunitario e eliminandolo con anticorpi monoclonali. Due studi scientifici sono stati pubblicati dalla rivista NATURE, il team coordinato dallo scienziato italiano Guido Silvestri Tentativi erano stati fatti negli scorsi anni, ma stavolta ci si è arrivati: per la prima volta quel che resta del virus dell’HIV durante una terapia è stato portato allo scoperto grazie a sofisticate tecniche di ingegneria immunologica. Il virus, pur scomparendo dal sangue quando si assumono i farmaci antiretrovirali, resta rintanato nei cosiddetti serbatoi virali: Guido Silvestri ed il suo team alla Emory University di Atlanta lo hanno stanato. Il meccanismo funziona sugli animali di laboratorio, presto la sperimentazione sull’uomo.

Non ne avevo sentito parlare di questa cosa. Qualcuno sa qualcosa di più? Esiste qualche post di Dora in cui se ne parla?

Ciao Mogol, eccomi qui (e grazie, Uffa).

In effetti sì, esiste un post in cui parlo di una delle due ricerche pubblicate adesso dal gruppo di Guido Silvestri, perché entrambe furono presentate un anno fa al CROI. Di una, quella sullo SMAC mimetico AZD5582, che Silvestri e colleghi hanno usato come sostanza anti-latenza in un modello di topi umanizzati e in uno di scimmie, ho aspettato a scrivere, perché quello degli SMAC mimetici contro la latenza di HIV è un discorso complesso e ancora assai acerbo, che mi propongo di affrontare quando queste sostanze arriveranno ad essere testate su persone con HIV in qualche sperimentazione clinica. Fra l'altro, lo SMAC mimetico usato da Silvestri e colleghi non è ottimizzato per uso umano, quindi a maggior ragione ritengo opportuno aspettare a parlarne. Se si rivelerà ottimizzabile per l'uomo e arriverà a una fase clinica, faremo senz'altro tesoro dell'articolo di Nixon et al.

Il secondo articolo riguarda una sostanza che stimola la produzione di interleuchina-15, l'N-803, le cui sperimentazioni stiamo già seguendo da qualche anno nel thread IL-15 (ALT-803) contro il reservoir di HIV, al quale ti rimando per un quadro generale dell'uso dell'IL-15 sia contro la latenza di HIV, sia per stimolare l'attività dei CD8 contro le cellule infette.
Silvestri e colleghi hanno presentato il lavoro oggi pubblicato a CROI 2019, ed io ne ho riferito nel post #CROI2019 - AGGIORNAMENTO SUL SUPERAGONISTA DELL'INTERLEUCHINA-15 (N-803) IN FUNZIONE ANTI-RESERVOIR.

Le dichiarazioni che hai trovato in rete

per la prima volta quel che resta del virus dell’HIV durante una terapia è stato portato allo scoperto grazie a sofisticate tecniche di ingegneria immunologica

come sa chiunque segua le ricerche sullo shock and kill raccontate in Verso una cura, sono una falsità e sono sicura che non possono in alcun modo corrispondere a dichiarazioni del Prof. Silvestri, che è sempre sobrio e misurato e certo non si mette nelle condizioni di essere smentito da un esercito di colleghi che lavorano e hanno lavorato da anni sullo shock and kill.

L'aspetto nuovo di questa ricerca è stato la dimostrazione che, se distruggi a scimmie con infezione da SIV controllata dalla cART i CD8 con uno specifico anticorpo e poi somministri una sostanza anti-latenza, appunto l'N-803, ottieni una robusta riattivazione del virus latente, molto più robusta che se i CD8 sono presenti. Questo non ha avuto nessun effetto sulle dimensioni del reservoir (che è il Sacro Graal della ricerca di una cura), ma è certo un risultato interessante.

Tu agli esseri umani l'anti-CD8 non lo puoi dare, perché se i CD8 non si ricostituiscono il disastro è assicurato, quindi prima di poter sfruttare in campo clinico questa scoperta passerà molto tempo, anzi non è detto che sia possibile sfruttarla. Bisognerà vedere.

In breve, questo interessante lavoro contribuisce a fare un passo avanti nella conoscenza del ruolo molto complesso dei CD8 che, se da un lato attaccano le cellule infette per distruggerle (e stimolare questa reazione è quello che si ritiene serva per passare da quello che abbiamo chiamato shock and kill ingenuo a uno shock and kill più sofisticato, o 2.0), dall'altro sono coinvolti nel mantenere il virus nello stato di latenza. Le cellule del sistema immunitario sono così, estremamente complesse: svolgono tanti ruoli, a volte addirittura in contrasto l'uno con l'altro.

D'altra parte, che se si distruggono i CD8 a delle scimmie elite controller, queste perdono il controllo della viremia, è una cosa che sappiamo (almeno) dal 2011, quando uscì lo splendido modello di Apetrei, di cui abbiamo discusso molti anni fa nel thread:

Modello di scimmie elite controller per cura funzionale.

Ci fu poi anche un altro modello, questa volta pubblicato nel 2012 da Van Rompay e colleghi: anche qui si dimostrava che se si distruggevano i CD8 le scimmie perdevano il controllo della viremia.

Che fare di questa informazione? Non è ben chiaro e comunque ancora non si conosce esattamente attraverso quale meccanismo i CD8 agiscano per contribuire a mantenere il virus in latenza. Quindi c'è ancora tanto da studiare, tanto da sperimentare, e mi piace concludere con la frase con cui si conclude l'articolo di McBrien e colleghi, cui non posso che augurare buon lavoro:

Further studies aimed at identifying the specific molecular pathways used by CD8+ T cells to promote primate lentivirus latency
may allow the suppression of this activity, and therefore will permit a full utilization of the virus reactivating potential of N-803 or other LRAs in the clinical setting without depleting CD8+ lymphocytes.

P.S. Mogol, se tu sei d'accordo, vorrei chiedere agli amministratori di attaccare questo thread a quello sugli studi di Guido Silvestri, così che la discussione stia in Verso una cura e non si disperda fra le centinaia di discussioni del primo forum. Grazie!

[Mogol]

Buongiorno a tutti.
Ieri a che tempo che fa è stato invitato Roberto Burioni per dare delucidazioni a proposito del coronavirus. A un certo punto dell`intervista ha detto, cito testualmente:

"La scienza va avanti. C'è stato un ricercatore italiano, Guido Silvestri, che lavora negli Stati Uniti, che ha fatto una scoperta importantissima , che potrebbe metterci nelle condizioni di guarire i pazienti con l`hiv"

Ho fatto qualche ricerca (non sono bravo a trovare cose attendibili su internet) e ho trovato solo questo:

Ricercatori della Emory University di Atlanta (USA) hanno scoperto per la prima volta come far uscire il materiale genetico del virus HIV dai nascondigli immunologici, rendendolo visibile dal sistema immunitario e eliminandolo con anticorpi monoclonali. Due studi scientifici sono stati pubblicati dalla rivista NATURE, il team coordinato dallo scienziato italiano Guido Silvestri Tentativi erano stati fatti negli scorsi anni, ma stavolta ci si è arrivati: per la prima volta quel che resta del virus dell’HIV durante una terapia è stato portato allo scoperto grazie a sofisticate tecniche di ingegneria immunologica. Il virus, pur scomparendo dal sangue quando si assumono i farmaci antiretrovirali, resta rintanato nei cosiddetti serbatoi virali: Guido Silvestri ed il suo team alla Emory University di Atlanta lo hanno stanato. Il meccanismo funziona sugli animali di laboratorio, presto la sperimentazione sull’uomo.

Non ne avevo sentito parlare di questa cosa. Qualcuno sa qualcosa di più? Esiste qualche post di Dora in cui se ne parla?

Ciao Mogol, eccomi qui (e grazie, Uffa).

In effetti sì, esiste un post in cui parlo di una delle due ricerche pubblicate adesso dal gruppo di Guido Silvestri, perché entrambe furono presentate un anno fa al CROI. Di una, quella sullo SMAC mimetico AZD5582, che Silvestri e colleghi hanno usato come sostanza anti-latenza in un modello di topi umanizzati e in uno di scimmie, ho aspettato a scrivere, perché quello degli SMAC mimetici contro la latenza di HIV è un discorso complesso e ancora assai acerbo, che mi propongo di affrontare quando queste sostanze arriveranno ad essere testate su persone con HIV in qualche sperimentazione clinica. Fra l'altro, lo SMAC mimetico usato da Silvestri e colleghi non è ottimizzato per uso umano, quindi a maggior ragione ritengo opportuno aspettare a parlarne. Se si rivelerà ottimizzabile per l'uomo e arriverà a una fase clinica, faremo senz'altro tesoro dell'articolo di Nixon et al.

Il secondo articolo riguarda una sostanza che stimola la produzione di interleuchina-15, l'N-803, le cui sperimentazioni stiamo già seguendo da qualche anno nel thread IL-15 (ALT-803) contro il reservoir di HIV, al quale ti rimando per un quadro generale dell'uso dell'IL-15 sia contro la latenza di HIV, sia per stimolare l'attività dei CD8 contro le cellule infette.
Silvestri e colleghi hanno presentato il lavoro oggi pubblicato a CROI 2019, ed io ne ho riferito nel post #CROI2019 - AGGIORNAMENTO SUL SUPERAGONISTA DELL'INTERLEUCHINA-15 (N-803) IN FUNZIONE ANTI-RESERVOIR.

Le dichiarazioni che hai trovato in rete

per la prima volta quel che resta del virus dell’HIV durante una terapia è stato portato allo scoperto grazie a sofisticate tecniche di ingegneria immunologica

come sa chiunque segua le ricerche sullo shock and kill raccontate in Verso una cura, sono una falsità e sono sicura che non possono in alcun modo corrispondere a dichiarazioni del Prof. Silvestri, che è sempre sobrio e misurato e certo non si mette nelle condizioni di essere smentito da un esercito di colleghi che lavorano e hanno lavorato da anni sullo shock and kill.

L'aspetto nuovo di questa ricerca è stato la dimostrazione che, se distruggi a scimmie con infezione da SIV controllata dalla cART i CD8 con uno specifico anticorpo e poi somministri una sostanza anti-latenza, appunto l'N-803, ottieni una robusta riattivazione del virus latente, molto più robusta che se i CD8 sono presenti. Questo non ha avuto nessun effetto sulle dimensioni del reservoir (che è il Sacro Graal della ricerca di una cura), ma è certo un risultato interessante.

Tu agli esseri umani l'anti-CD8 non lo puoi dare, perché se i CD8 non si ricostituiscono il disastro è assicurato, quindi prima di poter sfruttare in campo clinico questa scoperta passerà molto tempo, anzi non è detto che sia possibile sfruttarla. Bisognerà vedere.

In breve, questo interessante lavoro contribuisce a fare un passo avanti nella conoscenza del ruolo molto complesso dei CD8 che, se da un lato attaccano le cellule infette per distruggerle (e stimolare questa reazione è quello che si ritiene serva per passare da quello che abbiamo chiamato shock and kill ingenuo a uno shock and kill più sofisticato, o 2.0), dall'altro sono coinvolti nel mantenere il virus nello stato di latenza. Le cellule del sistema immunitario sono così, estremamente complesse: svolgono tanti ruoli, a volte addirittura in contrasto l'uno con l'altro.

D'altra parte, che se si distruggono i CD8 a delle scimmie elite controller, queste perdono il controllo della viremia, è una cosa che sappiamo (almeno) dal 2011, quando uscì lo splendido modello di Apetrei, di cui abbiamo discusso molti anni fa nel thread:

Modello di scimmie elite controller per cura funzionale.

Ci fu poi anche un altro modello, questa volta pubblicato nel 2012 da Van Rompay e colleghi: anche qui si dimostrava che se si distruggevano i CD8 le scimmie perdevano il controllo della viremia.

Che fare di questa informazione? Non è ben chiaro e comunque ancora non si conosce esattamente attraverso quale meccanismo i CD8 agiscano per contribuire a mantenere il virus in latenza. Quindi c'è ancora tanto da studiare, tanto da sperimentare, e mi piace concludere con la frase con cui si conclude l'articolo di McBrien e colleghi, cui non posso che augurare buon lavoro:

Further studies aimed at identifying the specific molecular pathways used by CD8+ T cells to promote primate lentivirus latency
may allow the suppression of this activity, and therefore will permit a full utilization of the virus reactivating potential of N-803 or other LRAs in the clinical setting without depleting CD8+ lymphocytes.

P.S. Mogol, se tu sei d'accordo, vorrei chiedere agli amministratori di attaccare questo thread a quello sugli studi di Guido Silvestri, così che la discussione stia in Verso una cura e non si disperda fra le centinaia di discussioni del primo forum. Grazie!

Grazie Dora per tutte le informazioni e per la tua puntualità nell`argomentare ogni singola notizia. Quindi, mi par di capire, che devo ancora contenere tutto l`entusiasmo che ho provato ieri sera nell`ascoltare questa notizia

Comunque sì, puoi far spostare il post nella sezione che ritieni più opportuna. Grazie ancora

[Dora]

Grazie Dora per tutte le informazioni e per la tua puntualità nell`argomentare ogni singola notizia. Quindi, mi par di capire, che devo ancora contenere tutto l`entusiasmo che ho provato ieri sera nell`ascoltare questa notizia

Se ti aspettavi la cura dietro l'angolo, temo di sì, che ci sarà da aspettare ancora un po'.
Purtroppo scienziati anche abituati ad essere intervistati come Burioni sembrano non rendersi conto che l'entusiasmo per la bellezza di certe ricerche di base è un'arma da usarsi con estrema parsimonia, perché è facile essere fraintesi, generando aspettative nei malati e nell'opinione pubblica che poi si scontrano con la realtà.

[Mogol]

Grazie Dora per tutte le informazioni e per la tua puntualità nell`argomentare ogni singola notizia. Quindi, mi par di capire, che devo ancora contenere tutto l`entusiasmo che ho provato ieri sera nell`ascoltare questa notizia

Se ti aspettavi la cura dietro l'angolo, temo di sì, che ci sarà da aspettare ancora un po'.
Purtroppo scienziati anche abituati ad essere intervistati come Burioni sembrano non rendersi conto che l'entusiasmo per la bellezza di certe ricerche di base è un'arma da usarsi con estrema parsimonia, perché è facile essere fraintesi, generando aspettative nei malati e nell'opinione pubblica che poi si scontrano con la realtà.

Mah sì, aspetteremo. Possiamo comunque essere ottimisti: negli ultimi anni sono stati fatti tanti passi avanti, arriveremo a una cura prima o poi, io ci credo.
Grazie ancora Dora, buona serata