AGS-004+anti-latenza_anche Argos in corsa per l'eradicazione

[sun]

Gli infettivologi hanno a che fare con la pratica clinica di tutti i giorni e il loro lavoro è gestire le nostre problematiche psico-fisiche.
Non penso che seguano la ricerca attivamente. Sono in pochi che lo fanno.

[Dora]

Dora : come mai pensi questo? Perchè non ti convince questo studio in particolare o perchè pensi che questo approccio in generale (vaccino + farmaci anti latenza ) non sia una strada efficace?

Ma no, Alfaa, lo sai bene che anch'io sto aspettando questi trial di vaccino terapeutico + sostanza anti-latenza! E più sono, meglio è. Anzi, aspettiamoci che chiunque abbia in studio un qualsiasi vaccino/sostanza immunomodulante voglia tentare di inserirsi nella corsa all'eradicazione.
Hai visto che cosa ha scoperto Sun stanotte? Anche Geovax prova ad usare il suo vaccino terapeutico in un trial di cura - un vaccino di cui si sono perse le tracce per anni (http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... =24&t=3432) e che solo di recente ha completato la fase di sicurezza e immunogenicità.
Altri arriveranno. Fra un po' vedremo pure la Vaxxit annunciare un trial con il vaccino Tat e qualche misterioso composto che risveglia il virus latente (tutto il discorso di Ensoli sulla diminuzione del DNA virale mira a quello).

La mia perplessità è che Argos ha tirato le cose per le lunghe per anni in modo incredibile, al CROI lo scorso marzo non ha detto granché di più di quanto già aveva detto nel 2013 (cfr. http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 767#p34767), e i dati sulla fase II non li ha ancora resi noti. Finché ci propinano meravigliosi marker immunologici, ma non ci dicono nulla sul controllo effettivo delle viremie una volta sospesa la ART, è difficile capire se il loro vaccino ha una qualche efficacia oppure no. Per questo ricordavo la Ensoli.
Anche il Vacc-4x di Bionor non è che sia 'sta meraviglia, ma almeno loro ce l'hanno mostrato con tanto di dati e grafici quello che fa alle viremie.

Quindi, finché queste società non pubblicano i dati sulle sospensioni terapeutiche durante le fasi II, ci tocca credere loro sulla parola e questo mi innervosisce.




P.S. 1 Anche la presenza di Margolis mi inquieta un po'. L'ho rivalutato ultimamente, perché mi è parso più onesto della Lewin sul vorinostat, ma dai tempi dell'acido valproico l'ho sempre considerato abbonato alla sconfitta. Questa è una mia personalissima sensazione, ovviamente.

P.S. 2 Ho pensato di chiedere a Stealthy di scorporare questi post sull'AGS-004 dal thread della Cannon e creare un thread a parte, in modo da ritrovare le cose con facilità in futuro. Spero siate d'accordo.

[nordsud]

Esiste anche una donna argentina functional cured.

E' la prima volta che leggo qualcosa in merito.

Mi scuso se magari non è poi tanto una novità.

Dopo 7 ANNI di interruzione e senza DNA provirale...POSSIAMO CONCORDARE CHE SIA GUARITA...?

Ps: E non ha cominciato il trattamento in fase acuta perché era stata diagnosticata con hiv in stato avanzato ( aids? )

Functional cure and seroreversion after advanced HIV disease following 7-years of antiretroviral treatment interruption
A. Urueña1, A. Mangano2, R. Arduino3, P. Aulicino2, I. Cassetti1

1Helios Salud, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina, 2Hospital de Pediatría 'Prof. Dr. J.P. Garrahan', Laboratorio de Biología Celular y Retrovirus-CONICET, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina, 3The University of Texas Health Science Center, Houston, United States






Background: Very early antiretroviral treatment (ART) during primary infection can lead to functional cure in a subset of patients called post-treatment controllers. However, there is no evidence that functional cure can be reached after chronic HIV-1 infection. We report a 51-year old female diagnosed with advanced HIV-1 infection that has no detectable HIV-1 viremia and seroreverted after 7 years off-ART.
Methods: Case report of a patient hospitalized in 1996 with wasting syndrome and probable toxoplasma encephalitis. Two HIV-1 positive ELISA tests and a positive Western Blot (WB) confirmed HIV-1 infection. She was treated with pyrimetamin and clindamicin and started on zidovudine, didanosine and nevirapine soon after diagnosis. Pre-treatment HIV-1 viral load (VL) and CD4+ T cell count are not available. After two weeks on ART, her CD4+ T cell count and VL were 164 cells/µl and 2,200 RNA copies/mL (RT-PCR), respectively. She recovered without neurologic sequel. She developed virological failure after one year with VL 36,000 copies/mL (Nasba HIV-1) and CD4+ T cell count 490 (32%) cells/µl. ART was changed to stavudine, lamivudine and indinavir in Nov 1997 and, thereafter, VL persisted < 50 RNA copies/mL. ART was interrupted in 2007 due to dyslipidemia and lipodystrophy. She remains undetectable with successive VLs less than 400, 50 or 20 copies/mL depending on the available test (Roche® Standard or Ultrasensitive RT-PCR Amplicor -automated Cobas-, and Cobas/Ampliprep, respectively).
Results: CD4+ T cell count remained stable between 568-885 cells/µl since 2007. Current CD4/CD8 ratio is 1.4 and VL by Cobas/Ampliprep and bDNA CHIRON HIV-1 RNA 3.0 was < 20 and < 50 RNA copies/mL, respectively. Proviral HIV-DNA was not detected in PBMCs by PCR targeting gag, pol and env genes. No CCR5 delta 32 deletion was detected. HLA-B (Luminex) was 41;58. HIV-1 ELISA and WB were re-tested, resulting no reactive in two separate samples.
Conclusions: This is the first report of a functional cure case that also seroreverted after advanced HIV disease and suggests that post-treatment control could be achieved following chronic HIV-1 infection. Further studies are undergoing to assess HIV-1 reservoirs in this patient.

[stealthy]

Esiste anche una donna argentina functional cured.

E' la prima volta che leggo qualcosa in merito.

Mi scuso se magari non è poi tanto una novità.

Ne abbiamo discusso qui: http://hivforum.info/forum/viewtopic.php?f=24&t=3347

[Dora]

Alpha "ora ma a parte il vaccino di piker , c è qlk altro trial anche in fase embrionale che mira proprio all'eradicazione? "
sì questi osano tanto http://www.argostherapeutics.com

Sì però, Sun, c'è una bella differenza fra scrivere sul sito aziendale che si punta all'eradicazione e scriverlo su un protocollo che viene accettato in ClinicalTrials!
A scrivere i propri sogni son bravi tutti. Ricordi i danesi del panobinostat che dicevano in un'intervista al Telegraph che in pochi mesi avevano la cura in mano (da qui in poi: http://www.hivforum.info/forum/viewtopi ... 570#p31570)? Ecco, mi pare che Argos stia facendo un giochetto molto simile.

Hanno annuciato di aver uno step di fase 2 che punta all'eradicazione.
Utilizzando il loro vaccino che è in fase 2B + farmaci antilatenza
(però non hanno specificato quali, chissà?
Dora, hai qualche notizia a che farmaci antilatenza questi fanno riferimento?)

http://www.argostherapeutics.com/platfo ... -pipeline/

Non riesco a trovare i dati della fase 2B del vaccino terapeutico.

I dati della fase II b non li trovi perché non li hanno ancora resi pubblici. Il trial, che stando al sito di Argos doveva essere completato nel secondo trimestre di quest'anno, secondo ClinicalTrials è ancora in atto - ma la pagina non viene aggiornata da un anno.

Al CROI hanno portato due poster, uno in particolare sui dei dati tratti da una fase II non altrimenti specificata (poster #343), in cui hanno sospeso la terapia per 12 settimane:

• Results: Positive changes in the magnitude of T cell proliferation to viral antigens after AGS-004 administration were detected in subjects with extended
  time to viral rebound during STI. Both activated CD4 and CD8 T cells lacking PD-1 where increased after AGS-004 administration in subjects with an
  extended time to viral rebound versus subjects with faster time to viral rebound measured during STI. Furthermore, subjects displaying rapid viral rebound
  had a greater number of exhausted CD57+/PD-1+ CD4 and CD8 effector T cells compared to subjects with an extended time to viral rebound.
  
  Conclusions: Taken together, these data suggest that in study AGS-004-001 subjects with an extended time to viral rebound during STI demonstrated
  increases in CD4 and CD8 T cells with an activated phenotype. Furthermore, these same subjects displayed lower numbers of T cells expressing PD-1,
  a marker associated with dysfunctional CD4 and CD8 T cell activation. The role AGS-004 plays in the induction of an anti-HIV response geared towards
  delaying viral rebound during STI will be elucidated in the double blind placebo controlled phase 2 study AGS-004-003, currently underway.

A parte questi dati molto ambigui, perché io voglio vedere di quanto tempo è stato dilazionato il rebound e quanto si è posizionato sotto il set-point (*) e tutto il resto mi sembran chiacchiere in puro stile ensoliano, di farmaci antilatenza da combinare con l'AGS-004 non ho sentito ancora parlare (o meglio, Margolis - che sa facendo la fase II b - ne ha accennato qualcosa al CROI, ma in modo vaghissimo: "This study demonstrates that AGS-004 can induce anti-viral memory T cell responses in acute patients and may result in depletion of persistent HIV infection in ART-suppressed patients in combination with anti-latency therapy").


(*) E infatti, guarda qual è l'endpoint principale della fase II b:



Da http://www.jefferies.com/CMSFiles/Jeffe ... eutics.pdf

Argos comunica oggi che

• l'end point primario del trial di fase IIb di almeno 1,1 log di diminuzione mediana delle viremie dopo 12 settimane di interruzione delle terapie antiretrovirali NON è stato raggiunto.

Si è comunque visto che l'AGS-004 ha indotto risposte dei linfociti T che - a detta di Argos - potrebbero avere avuto un impatto sul reservoir latente (si sarebbe misurato meno DNA virale integrato nei CD4 di quel 70% di persone che hanno ricevuto il vaccino e hanno risposto).

• These findings relate directly to the utilization of AGS-004 in an ongoing adult eradication study and a planned pediatric study, where one of the key objectives is to decrease the latent HIV reservoir. The ongoing adult eradication study is expected to enter stage two in the coming months, and the pediatric study is planned to initiate this year.

Chi lo desiderasse, può ascoltare qui una conference call che si terrà oggi:

http://ir.argostherapeutics.com/events.cfm




P.S. 1 Io continuo ad avere l'impressione che Argos si arrampichi sugli specchi e stia imitando il vaccinara style. Mera impressione personale, naturalmente.

P.S. 2 Margolis ha dichiarato che il "misterioso" HDACi che userà per lo "studio di eradicazione su adulti" insieme all'AGS-004 sarà il [divbox]vorinostat[/divbox]: un HDACi che fa danni senza dare benefici e un vaccino che ha dimostrato di non fare una cippa. SUCCESSO GARANTITO!!

[Dora]

Quest'anno Argos non era al CROI. Porta però un poster di aggiornamento sull'AGS-004 alle Keystone Symposia Global Health Series dedicate ai vaccini contro l'HIV, che si tengono da oggi al 27 a Banff, in Canada.

Il poster sarà presentato domani e non ho idea se sarà messo online o meno. Da un comunicato stampa si apprende, però, che si intitola AGS-004, an Autologous Dendritic Cell Therapy, Induces Multi-Functional CTL Responses in Chronically Infected HIV Subjects e che Mark DeBenedette, il direttore dell'Immunologia di Argos, parlerà dei risultati immunologici del trial di fase IIb, in doppio cieco e con placebo, in cui è stata indagata la capacità dell'AGS-004 di indurre immunità specifica dei linfociti T prima e durante un'interruzione della ART.

Se il titolo corrisponde davvero al contenuto (è un "se" non retorico), l'AGS-004 avrebbe indotto "risposte CTL multi-funzionali" - insomma, quel che si sta cercando.
Vedremo se arriveranno maggiori informazioni e se si riuscirà a capire se queste reazioni dei CD8 si dirigono verso epitopi "utili" dell'HIV o sono la solita acqua fresca.

[sun]

Argos ha ricevuto un finanziamento di 6.6 milioni di dollari per proseguire lo studio di fase 2A sull'eradicazione.
Sostengono che i risultati del precedente esperimento sono stati positivi.
"I risultati dello studio precedente suggeriscono AGS-004 può indurre risposte memoria delle cellule T anti-virali che sono associati con serbatoi virali persistenti quando somministrato in combinazione con la terapia antiretrovirale standard (ART)," ha detto il dottor Charles Nicolette, direttore scientifico Argos ' e vice presidente di ricerca e sviluppo . "



http://outbreaknewstoday.com/hiv-kick-a ... ing-84928/

[gibboland]

altro finanziamento , 20 Milioni ... su 5 anni

Questa volta GLAXO, se il privato finanzia forse iniziano a crederci davvero... $$$

http://www.wsj.com/articles/partnership ... 1431309601

[Dora]

c'è una bella differenza fra scrivere sul sito aziendale che si punta all'eradicazione e scriverlo su un protocollo che viene accettato in ClinicalTrials!
A scrivere i propri sogni son bravi tutti.

Argos comunica oggi che

• l'end point primario del trial di fase IIb di almeno 1,1 log di diminuzione mediana delle viremie dopo 12 settimane di interruzione delle terapie antiretrovirali NON è stato raggiunto.

Si è comunque visto che l'AGS-004 ha indotto risposte dei linfociti T che - a detta di Argos - potrebbero avere avuto un impatto sul reservoir latente (si sarebbe misurato meno DNA virale integrato nei CD4 di quel 70% di persone che hanno ricevuto il vaccino e hanno risposto).

• These findings relate directly to the utilization of AGS-004 in an ongoing adult eradication study and a planned pediatric study, where one of the key objectives is to decrease the latent HIV reservoir. The ongoing adult eradication study is expected to enter stage two in the coming months, and the pediatric study is planned to initiate this year.

[...]


P.S. 1 Io continuo ad avere l'impressione che Argos si arrampichi sugli specchi e stia imitando il vaccinara style. Mera impressione personale, naturalmente.

P.S. 2 Margolis ha dichiarato che il "misterioso" HDACi che userà per lo "studio di eradicazione su adulti" insieme all'AGS-004 sarà il [divbox]vorinostat[/divbox]: un HDACi che fa danni senza dare benefici e un vaccino che ha dimostrato di non fare una cippa. SUCCESSO GARANTITO!!

UN VACCINO TERAPEUTICO ANDATO MALE - L'AGS-004 - E QUELLO FRA GLI HDACi ANDATO PEGGIO - IL VORINOSTAT: ERADICAZIONE ASSICURATA? Siamo davvero nella condizione di continuare a perdere tempo?


In questi giorni, in attesa di AIDS 2016, cerco di mettermi in pari con gli aggiornamenti.

Ieri Blast ha ricordato il suo interesse per le cellule dendritiche, così mi ha fatto venire in mente che a maggio, sul Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, è uscito l'articolo relativo alla sperimentazione di fase IIb del vaccino terapeutico di Argos AGS-004: Dendritic Cell Immunotherapy for HIV-1 Infection Using Autologous HIV-1 RNA: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial.

Come anticipato più di un anno fa, la sperimentazione non ha raggiunto l'obiettivo – né quello primario di un miglior controllo delle viremie durante un’interruzione della ART in chi è stato vaccinato rispetto a chi ha ricevuto un placebo, né quello secondario di un abbassamento del set point virale al momento di riprendere la ART.
Durante l’interruzione terapeutica, tutti gli aspetti della cinetica delle viremie e dell’andamento dei CD4 sono stati simili fra i due gruppi.



Sembra però che il vaccino abbia indotto delle risposte HIV-specifiche nei CD8 memoria ed effettori: mentre tali risposte si sono viste anche nel gruppo del placebo durante l’interruzione della ART, nel gruppo del vaccino sono state più robuste e sostenute, quindi gli autori dell’articolo ritengono che siano da addebitarsi al vaccino e non alla ricomparsa delle viremie.
Queste risposte dei CTL, tuttavia, non si sono correlate con un controllo della viremia in nessun momento della sperimentazione.



Il vaccino si è dimostrato sicuro e ben tollerato, c’è stato un solo episodio di neutropenia durante l’interruzione terapeutica in un paziente che aveva una storia di neutropenia prima di iniziare la ART. Quindi Margolis e colleghi ne traggono l'indicazione che persone con una storia di neutropenia o trombocitopenia prima della ART dovrebbero essere escluse da studi che prevedano interruzioni terapeutiche.

Per cercare di salvare il salvabile e non buttare via l’AGS-004, Margolis e colleghi concludono che anche se, a differenza di studi precedenti che avevano fatto ben sperare ma erano stati impostati in modo molto debole, in questo trial fatto con tutti i crismi non si è osservato un miglioramento nel controllo immune della viremia, quell’aumento delle risposte dei CD8 può far ipotizzare che il vaccino di Argos potrebbe venir buono in una situazione clinica diversa: un trial di shock and kill.
L’AGS-004 potrebbe fornire l’effetto di kill, insegnando ai CD8 a uccidere le cellule latentemente infette in cui il virus sia stato riattivato (shock) da qualche sostanza anti-latenza.

Ecco dunque, dal momento che il trial sul solo vaccino terapeutico è andato male, che la gran trovata di Margolis è di fare un altro trial, questa volta usando insieme all'AGS-004 il vorinostat, cioè l'HDACi che, fra i 3 testati finora (escludo l'acido valproico, perché è ormai troppo lontano nel tempo), è andato peggio.

Certo, l’ultimo anno non è passato invano e i toni del protocollo della nuova sperimentazione sono molto sobri, neppure lontanamente paragonabili alle fantasie di eradicazione espresse da Argos e ampiamente rappresentate in questo thread.

Vediamolo in breve.

Il trial non è ancora aperto al reclutamento dei pazienti, ma risulta iscritto in ClinicalTrials.gov a marzo di quest'anno: Pilot Trial of the Effect of Vorinostat and AGS-004 on Persistent HIV-1 Infection (VORVAX).
Un trial di fase I su 12 persone con viremia soppressa dalla ART da almeno 6 mesi e almeno 300 CD4, interventistico, in aperto, senza controllo, che ha due obiettivi:

• 1. valutare la sicurezza di una serie di iniezioni di AGS-004 in combinazione con una serie di dosi di vorinostat;
  2. aiutare a capire in che modo riattivare il reservoir latente e se il sistema immunitario possa essere rinforzato così da renderlo capace di eliminare il virus riattivato. Cioè se la combinazione di stimolazione dell’espressione del provirus dai CD4 latentemente infetti grazie al vorinostat, combinata con la generazione di risposte immuni HIV-specifiche grazie all’AGS-004, sia capace di “distruggere (clear) l’infezione persistente nei partecipanti infetti da HIV, in cui la replicazione e la diffusione del virus sia bloccata dalla somministrazione ininterrotta di terapia antiretrovirale (ART)”. Quindi non è prevista un’interruzione terapeutica per valutare l’effetto raggiunto.

Sponsor e responsabili del trial sono David Margolis e Cynthia Gay, University of North Carolina, Chapel Hill. Collabora e finanzia il NIAID.


Che peccato: con tutta l’intelligenza e le risorse che ha a disposizione, con tutta l’audacia e inventiva personale che ha dimostrato in anni passati buttandosi per primo a sperimentare gli HDACi, David Margolis sembra un altro che sta solo cercando di arrivare indenne alla pensione.