SIROLIMUS: immunosoppressore contro la persistenza dell'HIV

[Dora]

Quando un mese e mezzo fa ho scritto il post riportato qui sotto, mi ero ripromessa di scrivere più diffusamente del Sirolimus (rapamicina) non appena si fosse saputo che stava per iniziare il trial clinico ACTG promesso da Steven Deeks. Del trial non so ancora nulla, ma è uscito sull'American Journal of Transplantation un articolo che amplia la breve presentazione fatta da Deeks a Miami lo scorso dicembre ed è contestualmente stato annunciato che il trial sarà sponsorizzato dagli NIH.
Do quindi inizio a un nuovo thread e segnalerò la partenza della sperimentazione clinica appena ne avrò notizia.

(...) L’idea da cui parte Deeks è che l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione cellulare indotta da questa attivazione contribuiscano in vivo alla persistenza dell’HIV.
È vero, infatti, che si è trovata una associazione abbastanza debole fra persistenza dell’HIV associato a cellule e attivazione dei linfociti T nel sangue.
Ma è anche vero che un'analisi comparativa di differenti tipi di misurazione dei reservoir virali ha mostrato come la frequenza di cellule memoria quiescenti che contengono DNA virale sia fortemente correlata con la frequenza dei CD4 attivati. E l’associazione fra questi fattori è particolarmente stretta nella mucosa intestinale.
Inoltre, l’RNA (ma non il DNA) virale associato alle cellule è più basso nelle persone che sono eterozigoti CCR5Δ32 e si correla con la frequenza di cellule che esprimono il recettore CCR5.
Abbiamo poi che la frequenza di proliferazione delle cellule, così come l’espressione di alcune importanti proteine infiammatorie (PD-1, LAG-3, TIGIT), che aumenta quando aumenta la proliferazione/attivazione delle cellule, predicono le dimensioni del reservoir di DNA virale integrato.

Deeks mostra dunque come esista una implicazione reciproca fra la persistenza e la replicazione dell’HIV e l’attivazione e l’infiammazione dei linfociti T.



I meccanismi causali dell’associazione fra persistenza dell’HIV e attivazione/proliferazione immunitaria sono complessi, probabilmente multi-direzionali e possono essere diversi in gruppi di pazienti differenti (definiti in base ad età, genere e risposta immunologica).
In questo schema si vede chiaramente come un problema causi e implichi l’altro:



La questione diventa dunque questa: L’INIBIZIONE DELLA ATTIVAZIONE E/O DELLA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI T PUÒ CONTRIBUIRE A DISTRUGGERE IL RESERVOIR?

Deeks parla del Sirolimus (rapamicina), un antibiotico usato come farmaco immunosoppressore nei trapianti d’organo per evitare il rigetto. Il Sirolimus, al momento, è sperimentato in fase clinica su persone con HIV e tumori HIV-correlati (KS, linfomi).
Ma Deeks racconta che lo si è visto associato a una riduzione del reservoir dell’HIV in persone che avevano avuto un trapianto di reni, perché ha tre caratteristiche molto interessanti:

• 1. riduce l’espressione del CCR5;
  2. riduce l’attivazione dei linfociti T;
  3. riduce la proliferazione dei linfociti T.

Ecco quindi che l’ACTG ha in programma un trial clinico pilota sul Sirolimus per indagarne la sicurezza e l’efficacia nella riduzione del reservoir dell’HIV. L’idea è di fare un trial di questo tipo:

• - Impostazione dello studio: studio pilota randomizzato (3 a 1) in aperto sulla terapia con o senza Sirolimus per 3 mesi.
  - Soggetti: 40 persone con HIV che siano in terapia antiretrovirale priva di inibitori della proteasi e che abbiano HIV RNA < 40 copie e CD4 > 350 cellule.
  - Obiettivi primari:
  • 1. farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità;
    2. valutazione della capacità di replicazione dell’HIV;
    3. funzionalità dei linfociti T.

Quando questo trial partirà, ne farò un thread separato.

A parere di Deeks, servono comunque studi rigorosi e controllati, che uniscano terapie antiretrovirali più potenti ad immunoterapie per arrivare a determinare quanto, di fatto, l’ambiente immune contribuisca alla persistenza del virus.

[Dora]

91 persone con HIV hanno ricevuto un trapianto di reni e per 3,2 anni dopo il trapianto sono state monitorate presso la University California San Francisco per valutare gli effetti che la terapia di immunosoppressione fatta per evitare il rigetto dell’organo trapiantato aveva sulle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).

Analizzando il loro sangue prima del trapianto e alle settimane 12°, 26°, 52° e 104°, Deeks e colleghi hanno osservato che chi aveva ricevuto come farmaco immunosoppressore il sirolimus presentava nel tempo sempre meno CD4 infetti dall’HIV (gli altri farmaci immunosoppressori utilizzati sono stati ciclosporina, tacrolimus, prednisone e micofenolato mofetile).

I pazienti avevano tutti più di 200 CD4 e viremie irrilevabili prima del trapianto e sono stati esclusi dallo studio tutti coloro che hanno avuto un fallimento virologico (HIV RNA > 200 copie/mL).

Anzitutto, utilizzando un test ultra-sensibile (TMA assay modificato), si è visto che quanto più i livelli di HIV RNA nel sangue prima del trapianto erano alti tanto più erano alti dopo il trapianto (p < 0.0001), e la stessa cosa valeva per la maggior durata del follow up post-trapianto (p = 0.09).
Inoltre, si è visto che livelli di partenza più alti di HIV DNA si associavano a livelli più alti dopo il trapianto (p < 0.0001). Mentre quel che si associava a livelli più bassi del DNA provirale era:

• - un maggior numero di CD4 (p = 0.001);
  - l’uso di sirolimus (p = 0.04);
  - una più lunga durata del follow up (p = 0.06).

Come segnalato nel post precedente, fra gli effetti noti del sirolimus ci sono l’inibizione della proliferazione e dell’attivazione dei linfociti T e la riduzione dell’espressione del CCR5 sulla superficie dei CD4:

• - il sirolimus esercita infatti il suo effetto immunosoppressore interferendo con una proteina (mTOR – mammalian target of rapamycin) e così rendendo le cellule del sistema immunitario incapaci di rispondere al segnale chimico dell’IL-2. I linfociti T esposti a questo farmaco non riescono ad attivarsi e quindi a sviluppare le loro capacità di combattere le infezioni;
  - in esperimenti fatti sulle cellule si è visto che, interferendo con il segnale dell’IL-2, anche bassissime concentrazioni di sirolimus (molto più basse di quelle usate per evitare il rigetto) rendono le cellule immuni incapaci di esprimere alti livelli di CCR5 sulla loro superficie.

Questi sono i possibili meccanismi che spiegano gli effetti osservati e sulla base dei quali Deeks e colleghi ipotizzano che questo farmaco possa influire sui livelli della persistenza dell’HIV.
Questa, dunque, la scommessa di Deeks:

• [divbox]L’INIBIZIONE DELLA ATTIVAZIONE E/O DELLA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI T PUÒ CONTRIBUIRE A DISTRUGGERE IL RESERVOIR DELL'HIV.[/divbox]

Gli NIH hanno così deciso di sponsorizzare un trial clinico per capire se il sirolimus è in grado di contribuire a una cura dell’infezione agendo sul reservoir dell’HIV.





FONTI:

• - L’articolo di Stock - Deeks sull’American Journal of Transplantation: Reduction of HIV Persistence Following Transplantation in HIV-Infected Kidney Transplant Recipients
  - Il comunicato stampa: Transplant Drugs May Help Wipe Out Persistent HIV Infections.

[ciccio]

Grazie Dora certe volte qualche notizia speranzosa aiuta l'animo un super bacio

[Dora]

Grazie Dora certe volte qualche notizia speranzosa aiuta l'animo un super bacio

Grazie per il super bacio, Ciccio. E speriamo per il bene.

Questa idea che Deeks va delineando da qualche anno con sempre maggior precisione - che l'infiammazione abbia un ruolo chiave nel favorire la persistenza del reservoir dell'HIV - sta trovando tanti consensi nella comunità scientifica. Speriamo quindi che dalle sperimentazioni cliniche arrivi qualche farmaco che riesca a diminuire l'infiammazione e insieme le dimensioni del reservoir.
Questo sirolimus, però, non è acqua fresca e non può essere preso da persone che hanno il ritonavir nel loro regime di ART (anche l'indinavir, ma credo che ora lo prendano in pochi). Questo solo per limitarci agli antiretrovirali, ma di interazioni con altri farmaci il sirolimus ne ha tantissime.
Lo scorso dicembre Deeks aveva annunciato che il trial arruolerà una quarantina di persone cui il farmaco verrà dato per tre mesi. Però non aveva specificato se le dosi saranno le stesse che vengono date a chi ha avuto un trapianto di reni. Aspettiamo di vedere come sarà impostato in concreto il protocollo.

[Dora]

Una ricerca degli scienziati del Joslin Diabetes Center di Boston, che da tempo lavoravano sulla biologia del metabolismo dei grassi, ha portato alla scoperta che i microRNA (miRNA) – piccole molecole che svolgono importanti ruoli nella regolazione di molti tipi di tessuti – hanno una funzione cruciale nella distribuzione e nella caratterizzazione degli adipociti, in particolare influenzano lo sviluppo della lipodistrofia nell’infezione da HIV.

Qualche anno fa, gli studiosi del Joslin avevano dimostrato che gli adipociti hanno altre funzioni oltre a quella di costituire depositi di grasso: infatti, secernono sostanze che influenzano il metabolismo e costituiscono un luogo di infiammazione sistemica che porta alla resistenza all’insulina.
I tipi di grasso presenti nel nostro corpo sono due: quello bianco (WAT – white adipose fat), più comune, che si accumula; e quello marrone (BAT – brown adipose fat), che viene bruciato per produrre calore. Il secondo ha un ruolo benefico nella regolazione del peso corporeo e del metabolismo; invece, eccessi del primo, soprattutto nell’area addominale, si associano a disordini metabolici, per esempio al diabete di tipo 2.

Negli studi fatti in passato, si era visto che, invecchiando, la produzione dei microRNA nei tessuti adiposi diminuisce a causa della diminuzione di un enzima – il Dicer – che serve a “far maturare” i miRNA.

Nella ricerca pubblicata adesso, in cui hanno lavorato su topi, gli scienziati del Joslin hanno scoperto che i topi che avevano carenza di Dicer nel grasso sviluppavano una distribuzione anomala del grasso stesso simile alla lipodistrofia HIV-correlata. Questa forma di lipodistrofia era caratterizzata da uno “sbiancarsi” delle cellule di grasso marrone, una perdita di grasso bianco e segni di sindrome metabolica (resistenza all’insulina, infiammazione del tessuto grasso, dislipidemia, innalzamento dei marker che segnalano disturbi cardiovascolari).
Quando sono andati a misurare i livelli di Dicer in persone con lipodistrofia HIV-correlata, i ricercatori hanno scoperto che erano molto bassi e questo li ha portati a formulare la seguente

• IPOTESI: bassi livelli di espressione di Dicer nel grasso delle persone con HIV possono contribuire allo sviluppo della lipodistrofia.

Perché parlo di questa ricerca proprio in questo thread? Perché gli studiosi del Joslin ritengono che ci sia un farmaco che possa aumentare i livelli di Dicer – e che questo sia il sirolimus.
L’intenzione di Ronald Kahn e colleghi è di indagare se il sirolimus riesce ad aumentare i livelli di Dicer nei modelli cellulari.

Io, però, mi chiedo: dal momento che una sperimentazione ACTG sul sirolimus in persone con HIV è quasi ai blocchi di partenza, ma ancora non è iniziata, non si potrebbe includere nel protocollo, fra le tante analisi che verranno certamente fatte ai pazienti durante il trial, oltre alla batteria di marker metabolici anche la valutazione dei livelli di Dicer? Così ci portiamo avanti.







FONTI:

• - articolo sul Journal of Clinical Investigation: Altered miRNA processing disrupts brown/white adipocyte determination and associates with lipodystrophy
  - comunicato stampa: Joslin Scientists Identify Process that Affects Fat Distribution and Metabolic Syndrome