Disulfiram+vaccino terapeutico MVA-B: un matrimonio da fare?
Inviato: martedì 18 marzo 2014, 10:06
SE SOMMIAMO UN MEZZO FALLIMENTO CON UN MEZZO DISASTRO, QUANTE PROBABILITÀ CI SONO CHE NE RISULTI UN SUCCESSO?
Da quando Siliciano ha dimostrato che non basta risvegliare il virus dalla latenza perché le cellule riattivate magicamente muoiano, ma è necessario rinforzare le reazioni citolitiche dei CD8 perché ci pensino loro a farle fuori, si sono potuti osservare tutti i gruppi di ricerca che stavano sperimentando un qualche vaccino terapeutico lanciarsi in corsa sul carro dell’eradicazione.
Ed è così accaduto che anche nel Regno di Spagna si siano detti: “abbiamo un vaccino terapeutico che sta andando così-così” (ogni scarrafone etc. …) – l’MVA-B – “vuoi vedere che, se lo uniamo a un qualche farmaco antilatenza, a distruggere il reservoir ci arriviamo per primi noi?!”
E hanno pensato bene di rivolgersi – a che cosa? Al disulfiram, che era già stato sperimentato da Siliciano, Deeks e compagnia bella e aveva dato risultati che definire pietosi è un misericordioso eufemismo. Va bene, la sperimentazione non si concluderà che quest’anno, ma dubito che qualcuno si aspetti un ribaltamento dei risultati: il disulfiram non hafatto una cippa minimamente influito né sulle dimensioni del reservoir, né sulla viremia residua e continuare a girare attorno al mistero del suo meccanismo d’azione difficilmente cambierà la dura realtà. Restiamo dunque con una domanda che ci tormenta: se anche rafforzi le reazioni CTL con un vaccino, ma di virus che ricomincia a trascriversi non ne hai perché il tuo farmaco antilatenza non ha funzionato, dove mai troveranno CD4 infetti da uccidere i tuoi bellicosi CD8?
Che cosa ne è uscito dal pensamiento spagnolo? Giudicate voi.
Questi sono i risultati che Garcia, Mothe e colleghi hanno portato al CROI in due poster - #345 e #346 - il primo in cui raccontano che cosa è successo alle viremie dei loro pazienti vaccinati con l’MVA-B quando hanno sospeso la ART; il secondo in cui raccontano delle viremie di chi ha sospeso la ART e, oltre al vaccino terapeutico, era stato trattato anche con disulfiram.
I pazienti sono stati divisi casualmente in modo che 20 ricevessero 3 iniezioni intramuscolo di MVA-B (settimane 0, 4 e 16), e 10 ricevessero un placebo. 8 settimane dopo l’ultima dose di vaccino, tutti hanno sospeso la ART per 12 settimane, durante le quali – oltre alla immunogenicità del vaccino - è stata studiata la dinamica del rebound delle viremie.
È stato inoltre creato un sotto-gruppo di 12 pazienti (8 nel gruppo del vaccino e 4 in quello del placebo), che alla 36° settimana hanno ricevuto una quarta dose di MVA-B, seguita da 2 mesi di 250 mg al giorno di disulfiram. Anche per loro, quando hanno sospeso la ART, è stato valutato l’andamento delle viremie per capire se la riattivazione della trascrizione virale mediante disulfiram poteva portare all’eliminazione del reservoir latente.
Caratteristiche generali dei pazienti:
Effetti collaterali: le vaccinazioni sono state ben tollerate e non si sono verificati eventi avversi di grado 3 o 4 e, finché i pazienti hanno continuato a prendere la ART, le viremie si sono mantenute sotto i livelli di rilevabilità.
Immunogenicità: non si sono visti cambiamenti di rilievo nelle risposte HIV-specifiche, né differenze fra chi ha ricevuto il vaccino e chi il placebo (tranne un piccolo aumento delle risposte alla Gag e alla gp120 della Env contenute nel vaccino). Né si sono visti aumenti della avidità funzionale dopo le vaccinazioni. Si è potuto escludere che l’immuno-attivazione non specifica rilevata fosse dipendente dal vaccino. Tutti i dettagli nelle 4 slides seguenti:
Viremie: dopo l’interruzione della ART, in tutti i pazienti si è avuto un rebound delle viremie. A 12 settimane dall’interruzione della terapia, la mediana della riduzione della viremia (confrontata con il set point raggiunto dalla viremia prima della ART) è stata di -0,24 log in chi ha ricevuto il vaccino e di -0,53 log in chi ha ricevuto il placebo (p=0,74 – il dato non è significativo dal punto di vista statistico, ma la riduzione è stata comunque più bassa nel placebo, ahimè).
Non c’è stata correlazione fra la dinamica del rebound delle viremie e le risposte valutate prima dell’interruzione della ART.
I CD4 sono diminuiti allo stesso modo nei due gruppi.
Dopo dati così deludenti, la conclusione possibile è una sola:
E veniamo ora al *fortunato* gruppo di pazienti che, oltre alla vaccinazione, ha ricevuto il disulfiram.
Finché sono rimasti in terapia, come in tutti gli altri le loro viremie sono rimaste irrilevabili – e questo è bene. Ma quando la ART è stata sospesa, si sono comportati esattamente come gli altri – e questo no, non è affatto bene.
La dinamica del rebound delle viremie è stata sovrapponibile a quella di chi non aveva ricevuto il disulfiram: le proporzioni con rebound a 2 settimane dalla sospensione della ART sono state simili fra i due gruppi (58% disulfiram, 50% gli altri). E stesso discorso per il rebound dopo 4 settimane (92% disulfiram, 88% gli altri).
A 12 settimane dall’interruzione della terapia, il cambiamento medio delle viremie era -0,72 log nel gruppo MVA-B + disulfiram e -0,35 log nel gruppo solo vaccino (anche qui la significatività statistica non è stata raggiunta – p=0,46).
Dopo l’interruzione della ART, i CD4 sono declinati allo stesso modo nei due gruppi.
Conclusione:
E dunque, se tiriamo le somme, questa volta
P.S. Gli spagnoli presentavano due poster ed io non ero lì, quindi non sono in grado di dire che cosa decideranno di fare con questa - inequivocabile - "proof of concept". Magari troveranno qualcuno disposto a finanziare una sperimentazione più estesa? In questi tempi strani in cui ci tocca vivere, in cui i deliri nazionalistici di grandezza non sono una prerogativa soltanto italiana, non lo si può escludere a priori.
Da quando Siliciano ha dimostrato che non basta risvegliare il virus dalla latenza perché le cellule riattivate magicamente muoiano, ma è necessario rinforzare le reazioni citolitiche dei CD8 perché ci pensino loro a farle fuori, si sono potuti osservare tutti i gruppi di ricerca che stavano sperimentando un qualche vaccino terapeutico lanciarsi in corsa sul carro dell’eradicazione.
Ed è così accaduto che anche nel Regno di Spagna si siano detti: “abbiamo un vaccino terapeutico che sta andando così-così” (ogni scarrafone etc. …) – l’MVA-B – “vuoi vedere che, se lo uniamo a un qualche farmaco antilatenza, a distruggere il reservoir ci arriviamo per primi noi?!”
E hanno pensato bene di rivolgersi – a che cosa? Al disulfiram, che era già stato sperimentato da Siliciano, Deeks e compagnia bella e aveva dato risultati che definire pietosi è un misericordioso eufemismo. Va bene, la sperimentazione non si concluderà che quest’anno, ma dubito che qualcuno si aspetti un ribaltamento dei risultati: il disulfiram non ha
Che cosa ne è uscito dal pensamiento spagnolo? Giudicate voi.
Questi sono i risultati che Garcia, Mothe e colleghi hanno portato al CROI in due poster - #345 e #346 - il primo in cui raccontano che cosa è successo alle viremie dei loro pazienti vaccinati con l’MVA-B quando hanno sospeso la ART; il secondo in cui raccontano delle viremie di chi ha sospeso la ART e, oltre al vaccino terapeutico, era stato trattato anche con disulfiram.
I pazienti sono stati divisi casualmente in modo che 20 ricevessero 3 iniezioni intramuscolo di MVA-B (settimane 0, 4 e 16), e 10 ricevessero un placebo. 8 settimane dopo l’ultima dose di vaccino, tutti hanno sospeso la ART per 12 settimane, durante le quali – oltre alla immunogenicità del vaccino - è stata studiata la dinamica del rebound delle viremie.
È stato inoltre creato un sotto-gruppo di 12 pazienti (8 nel gruppo del vaccino e 4 in quello del placebo), che alla 36° settimana hanno ricevuto una quarta dose di MVA-B, seguita da 2 mesi di 250 mg al giorno di disulfiram. Anche per loro, quando hanno sospeso la ART, è stato valutato l’andamento delle viremie per capire se la riattivazione della trascrizione virale mediante disulfiram poteva portare all’eliminazione del reservoir latente.
Caratteristiche generali dei pazienti:
Effetti collaterali: le vaccinazioni sono state ben tollerate e non si sono verificati eventi avversi di grado 3 o 4 e, finché i pazienti hanno continuato a prendere la ART, le viremie si sono mantenute sotto i livelli di rilevabilità.
Immunogenicità: non si sono visti cambiamenti di rilievo nelle risposte HIV-specifiche, né differenze fra chi ha ricevuto il vaccino e chi il placebo (tranne un piccolo aumento delle risposte alla Gag e alla gp120 della Env contenute nel vaccino). Né si sono visti aumenti della avidità funzionale dopo le vaccinazioni. Si è potuto escludere che l’immuno-attivazione non specifica rilevata fosse dipendente dal vaccino. Tutti i dettagli nelle 4 slides seguenti:
Viremie: dopo l’interruzione della ART, in tutti i pazienti si è avuto un rebound delle viremie. A 12 settimane dall’interruzione della terapia, la mediana della riduzione della viremia (confrontata con il set point raggiunto dalla viremia prima della ART) è stata di -0,24 log in chi ha ricevuto il vaccino e di -0,53 log in chi ha ricevuto il placebo (p=0,74 – il dato non è significativo dal punto di vista statistico, ma la riduzione è stata comunque più bassa nel placebo, ahimè).
Non c’è stata correlazione fra la dinamica del rebound delle viremie e le risposte valutate prima dell’interruzione della ART.
I CD4 sono diminuiti allo stesso modo nei due gruppi.
Dopo dati così deludenti, la conclusione possibile è una sola:
- [divbox]La vaccinazione è stata sicura e qualche miglioramento nelle risposte immuni HIV-specifico l’ha dato. Ma il suo impatto sulle viremie dopo l’interruzione della ART è stato marginale (si poteva essere più onesti, suvvia!).[/divbox]
E veniamo ora al *fortunato* gruppo di pazienti che, oltre alla vaccinazione, ha ricevuto il disulfiram.
Finché sono rimasti in terapia, come in tutti gli altri le loro viremie sono rimaste irrilevabili – e questo è bene. Ma quando la ART è stata sospesa, si sono comportati esattamente come gli altri – e questo no, non è affatto bene.
La dinamica del rebound delle viremie è stata sovrapponibile a quella di chi non aveva ricevuto il disulfiram: le proporzioni con rebound a 2 settimane dalla sospensione della ART sono state simili fra i due gruppi (58% disulfiram, 50% gli altri). E stesso discorso per il rebound dopo 4 settimane (92% disulfiram, 88% gli altri).
A 12 settimane dall’interruzione della terapia, il cambiamento medio delle viremie era -0,72 log nel gruppo MVA-B + disulfiram e -0,35 log nel gruppo solo vaccino (anche qui la significatività statistica non è stata raggiunta – p=0,46).
Dopo l’interruzione della ART, i CD4 sono declinati allo stesso modo nei due gruppi.
Conclusione:
- [divbox]La strategia combinata di vaccino terapeutico MVA-B più disulfiram né ha impedito, né ha ritardato il rebound delle viremie dopo l’interruzione della ART, se comparata alla vaccinazione senza farmaco antilatenza.[/divbox]
E dunque, se tiriamo le somme, questa volta
- [divbox]UN MEZZO FALLIMENTO + UN MEZZO DISASTRO = UN FALLIMENTO COMPLETO.[/divbox]
P.S. Gli spagnoli presentavano due poster ed io non ero lì, quindi non sono in grado di dire che cosa decideranno di fare con questa - inequivocabile - "proof of concept". Magari troveranno qualcuno disposto a finanziare una sperimentazione più estesa? In questi tempi strani in cui ci tocca vivere, in cui i deliri nazionalistici di grandezza non sono una prerogativa soltanto italiana, non lo si può escludere a priori.