UN ESEMPIO DI cALT - TERAPIA ANTILATENZA COMBINATA: DISULFIRAM + VORINOSTAT
Il è andato nelle sperimentazioni cliniche come abbiamo visto in questo thread.
Anche il non sembra stare tanto bene, però piace molto ai ricercatori, quindi lo stanno sperimentando in tanti diversi trial in combinazione con altre sostanze antilatenza o con interventi - vaccini terapeutici o altro - volti rafforzare le reazioni CTL.
Ora Merck di trial ne inizia un altro, che questa volta mette insieme le due mezze delusioni: Combination Latency Reversal With High Dose Disulfiram Plus Vorinostat in HIV-infected Individuals on ART.
Sponsor il Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, il trial di fase I/II si svolgerà a Melbourne e ha l'obiettivo di capire se sia possibile ridurre il reservoir latente di HIV mediante un approccio "shock and kill" che sfrutta la combinazione di due sostanze anti-latenza, che inducono la trascrizione di HIV secondo meccanismi differenti.
Il razionale è che
Recent clinical trials of latency reversing agents (LRAs) in HIV infected subjects on ART, including histone deacetylase inhibitors (HDACi) and the anti-alcoholism drug disulfiram, have shown that inducing an increase in Cell Associated Unspliced (CA-US) HIV RNA or plasma HIV RNA is possible. Yet, these interventions did not have a demonstrable effect on the frequency of latently infected cells or time to viral rebound after cessation of ART, potentially because latency reversal alone didn't trigger an adequate immune response or cell death or that the potency of latency reversal with a single-agent intervention over a very short period of time, lacked sufficient potency, as suggested by recent in vitro studies. It is highly likely that long-term remission off ART will require interventions that lead to both a reduction in latently infected cells and an increase in HIV-specific immunity, therefore identifying a strategy to increase viral antigens on the surface of latently infected cells will be a key component of this strategy.
I volontari arruolati saranno 15, con viremia sotto le 50 copie da almeno 3 anni e più di 350 CD4. Sarà escluso non soltanto chi non è in grado di stare senza toccare alcol per i 28 giorni di assunzione di disulfiram e le due settimane successive, ma anche persone che prendono sia farmaci contenenti alcol sotto qualsiasi forma (perfino la gelatina delle capsule), sia regimi di ART con formulazioni liquide di ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir e fosamprenavir. Escluso anche chi prende tipranavir o maraviroc. E anche chi prende zidovudina, stavudina o didanosina, perché il disulfiram ha effetti inibitori irreversibili sul metabolismo dei mitocondri, quindi rischia di acuire le tossicità di questi antiretrovirali. Ci sono anche tante altre ragioni di esclusione, che possono essere viste nella pagina di ClinicalTrials.gov dedicata alla descrizione del protocollo.
Gli happy few che potranno partecipare prenderanno 2 grammi di disulfiram al giorno (4 compresse da 500 mg) per 28 giorni e 400 mg al giorno (4 capsule da 100 mg) di vorinostat nei giorni 8,9,10 e poi 22, 23 e 24.
Obiettivo principale: valutare i cambiamenti dei livelli di HIV RNA nel plasma rispetto alla situazione di partenza dopo 11 giorni di disulfiram e le prime 3 somministrazioni di vorinostat.
Obiettivi secondari: misurare
1. l'incidenza degli eventi avversi
2. l'HIV RNA nel plasma in momenti successivi ai primi 11 giorni
3. la trascrizione di HIV misurata da cell-associated unspliced HIV RNA (CA-US HIV RNA) nei CD4 del sangue periferico
4. il DNA virale totale (cioè associato alle cellule e integrato) ai giorni 56° e 196°
5. la frequenza di virus inducibile nei CD4 del sangue (misurato mediante TILDA)
6. le concentrazioni di vorinostat e disulfiram (compresi i suoi metaboliti) nel plasma
7. l'espressione della P24 di HIV nei CD4 (cioè il nuovo virus prodotto)
Lo studio finirà fra 10 anni, ma a fine 2018 si avranno i dati relativi all'obiettivo principale.
Dora ma è stata già provata almeno in vitro la "sinergia" tra farmaci anti latenza (tipo le sinergie dei nostri farmaci) e uno degli obiettivi di questa ricerca è di sperimentarlo in vivo?
Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!
Gabriel81 ha scritto:Dora ma è stata già provata almeno in vitro la "sinergia" tra farmaci anti latenza (tipo le sinergie dei nostri farmaci) e uno degli obiettivi di questa ricerca è di sperimentarlo in vivo?
Come no, certo! Per farti un'idea sia delle sinergie studiate in vitro, sia dei problemi che si hanno passando dai modelli di latenza, dove le cose sembrano andare benissimo, agli studi in vivo, dove si scopre che la realtà è sempre più complessa dei modelli con cui cerchiamo di descriverla, dai un'occhiata questo thread:
Dora ha scritto:Lo studio finirà fra 10 anni, ma a fine 2018 si avranno i dati relativi all'obiettivo principale
10 anni? è proprio necessaria una tempistica così lunga? Mi auguro che per lo meno, in caso di fallimento, interrompano subito lo studio e non facciano come la maga del vaccino italiano...
UN ESEMPIO DI cALT - TERAPIA ANTILATENZA COMBINATA: DISULFIRAM + VORINOSTAT
Il è andato nelle sperimentazioni cliniche come abbiamo visto in questo thread.
Anche il non sembra stare tanto bene, però piace molto ai ricercatori, quindi lo stanno sperimentando in tanti diversi trial in combinazione con altre sostanze antilatenza o con interventi - vaccini terapeutici o altro - volti rafforzare le reazioni CTL.
Ora Merck di trial ne inizia un altro, che questa volta mette insieme le due mezze delusioni: Combination Latency Reversal With High Dose Disulfiram Plus Vorinostat in HIV-infected Individuals on ART.
Sponsor il Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, il trial di fase I/II si svolgerà a Melbourne e ha l'obiettivo di capire se sia possibile ridurre il reservoir latente di HIV mediante un approccio "shock and kill" che sfrutta la combinazione di due sostanze anti-latenza, che inducono la trascrizione di HIV secondo meccanismi differenti.
Il razionale è che
Recent clinical trials of latency reversing agents (LRAs) in HIV infected subjects on ART, including histone deacetylase inhibitors (HDACi) and the anti-alcoholism drug disulfiram, have shown that inducing an increase in Cell Associated Unspliced (CA-US) HIV RNA or plasma HIV RNA is possible. Yet, these interventions did not have a demonstrable effect on the frequency of latently infected cells or time to viral rebound after cessation of ART, potentially because latency reversal alone didn't trigger an adequate immune response or cell death or that the potency of latency reversal with a single-agent intervention over a very short period of time, lacked sufficient potency, as suggested by recent in vitro studies. It is highly likely that long-term remission off ART will require interventions that lead to both a reduction in latently infected cells and an increase in HIV-specific immunity, therefore identifying a strategy to increase viral antigens on the surface of latently infected cells will be a key component of this strategy.
I volontari arruolati saranno 15, con viremia sotto le 50 copie da almeno 3 anni e più di 350 CD4. Sarà escluso non soltanto chi non è in grado di stare senza toccare alcol per i 28 giorni di assunzione di disulfiram e le due settimane successive, ma anche persone che prendono sia farmaci contenenti alcol sotto qualsiasi forma (perfino la gelatina delle capsule), sia regimi di ART con formulazioni liquide di ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir e fosamprenavir. Escluso anche chi prende tipranavir o maraviroc. E anche chi prende zidovudina, stavudina o didanosina, perché il disulfiram ha effetti inibitori irreversibili sul metabolismo dei mitocondri, quindi rischia di acuire le tossicità di questi antiretrovirali. Ci sono anche tante altre ragioni di esclusione, che possono essere viste nella pagina di ClinicalTrials.gov dedicata alla descrizione del protocollo.
Gli happy few che potranno partecipare prenderanno 2 grammi di disulfiram al giorno (4 compresse da 500 mg) per 28 giorni e 400 mg al giorno (4 capsule da 100 mg) di vorinostat nei giorni 8,9,10 e poi 22, 23 e 24.
Obiettivo principale: valutare i cambiamenti dei livelli di HIV RNA nel plasma rispetto alla situazione di partenza dopo 11 giorni di disulfiram e le prime 3 somministrazioni di vorinostat.
Obiettivi secondari: misurare
1. l'incidenza degli eventi avversi
2. l'HIV RNA nel plasma in momenti successivi ai primi 11 giorni
3. la trascrizione di HIV misurata da cell-associated unspliced HIV RNA (CA-US HIV RNA) nei CD4 del sangue periferico
4. il DNA virale totale (cioè associato alle cellule e integrato) ai giorni 56° e 196°
5. la frequenza di virus inducibile nei CD4 del sangue (misurato mediante TILDA)
6. le concentrazioni di vorinostat e disulfiram (compresi i suoi metaboliti) nel plasma
7. l'espressione della P24 di HIV nei CD4 (cioè il nuovo virus prodotto)
Lo studio finirà fra 10 anni, ma a fine 2018 si avranno i dati relativi all'obiettivo principale.
Il trial è stato sospeso a causa della necessità di valutare gli eventi avversi riferiti dai partecipanti.
è proprio necessaria una tempistica così lunga? Mi auguro che per lo meno, in caso di fallimento, interrompano subito lo studio e non facciano come la maga del vaccino italiano...