Al post di un anno fa aggiungo solo l'informazione che Buzon, Lichterfeld e colleghi di Harvard hanno pubblicato proprio di recente su Nature una "breve comunicazione" dedicata a questa ricerca (HIV-1 persistence in CD4+ T cells with stem cell–like properties - il cui full text è reperibile in Natap). Quando l'ho letta l'estate scorsa, però, avevo deciso di non parlarne qui, perché mi pare che non racconti nulla di più di quanto spiegato al CROI l'anno scorso.
Nel prossimo post ne farò una brevissima sintesi. E poi aspettiamo il CROI.
Dora ha scritto:Riprendo un discorso iniziato e subito interrotto circa un anno fa in questo thread, per introdurre la presentazione al CROI di Maria Buzon, Rangon Institute, MIT, Harvard, perché il mentore di Buzon è proprio quel Mathias Lichterfeld che è uno dei pionieri dello studio di questi strani linfociti T memoria, che si comportano come cellule staminali.
Dora ha scritto:un altro dei 4 finanziamenti [amfAR] è per Mathias Lichterfeld, del Massachusetts General Hospital, che "will investigate whether a newly discovered subset of CD4 T cells that have properties similar to stem cells might serve as the main site of viral persistence as well as a source of virus that re-emerges when ART is stopped".Dora ha scritto:Dato che 'sta cosa delle T memory stem cells per me è una novità assoluta, ho cercato un po'. Non ho trovato lavori di Lichterfeld sull'argomento, né nulla che le descriva come un altro reservoir; ho però trovato un breve articolo del 2008 di un onco-ematologo - Stephen G. Emerson - che mi sembra sia il primo a parlarne: T Memory Stem Cells: Looking For Stem Cells In An Immune Haystack.
T Memory Stem Cells Are a Long-term Reservoir for HIV-1
Sappiamo che anche se la ART sopprime la replicazione virale in modo efficace, l’HIV persiste – prevalentemente nei CD4 latentemente infetti , in cui si trova in uno stato di latenza che lo rende irraggiungibile dagli antiretrovirali.
Tuttavia, non tutti i CD4 – dice Buzon – sono creati uguali; alcuni costituiscono una nicchia particolarmente adatta a consentire la persistenza dell’HIV.
Quel che sappiamo della differenziazione dei linfociti T è che quando una cellula naive incontra un antigene, mediante una cellula che presenta l’antigene, quella cellula entra in un processo di differenziazione, che culmina nella generazione di cellule effettore che hanno una breve vita. Quando il segnale dell’antigene cessa, questa cellula va in uno stato di quiescenza, entrando nel serbatoio di cellule memoria.
Di recente, è stato individuato un nuovo tipo di linfociti T memoria, che hanno delle caratteristiche molto particolari, che li apparentano alle cellule staminali: le staminali T memoria (Tscm).
- • Anzitutto, questi Tscm hanno una vita lunghissima. Inoltre:
• costituiscono il sottinsieme meno differenziato di cellule memoria (Tna → Tscm → Tcm → Tem).;
• vengono mantenute in essere da proprietà simili a quelle delle staminali, come la capacità di auto-rinnovarsi e di proliferare omeostaticamente;
• hanno una capacità proliferativa maggiore rispetto alle altre cellule memoria e sono in grado – se stimolate da un antigene - di indurre una generazione de novo di tutti i sottogruppi dei linfociti T memoria e effettori;
• il loro fenotipo le identifica come un nuovo sottogruppo a sé stante (CD45RA, CCR7, CD62L, CD28, CD27, CD127, CD122, CD95).
La domanda è dunque se queste cellule possano costituire un reservoir dell’HIV e la risposta è sì.
I CD4+ Tscm, infatti, possono essere infettati dall’HIV-1 sia in vitro, sia ex vivo:
Ma c’è di più, perché si è visto che queste cellule sono quelle - ex vivo – più suscettibili di essere infettate da diversi ceppi di HIV-1:
Il passo successivo era di dimostrare che i CD4+ Tscm possono costituire un reservoir in vivo dell’HIV-1 ed è quello che Buzon dimostra, prelevando campioni di CD4 da pazienti in ART da una media di 8 anni e misurando i livelli di HIV DNA intra-cellulare. Quello che è emerso è che i Tscm, confrontati con tutti gli altri sottogruppi di CD4, avevano i più alti livelli per cellula di HIV DNA.
Calcolando il contributo medio di questi Tscm all’intero reservoir, si è visto che ammontava a circa l’8%: basso, rispetto alle altre cellule, ma perché la frequenza dei Tscm ammonta a circa l’1% di tutti i CD4.
Facendo uno studio longitudinale, si è anche visto che i livelli di DNA virale nei Tscm erano costanti nel tempo, a indicare la persistenza e la lunga durata di questo reservoir.
Mettendo insieme i dati di pazienti diversi, si è vista la frequenza dei Tscm su tutti i CD4 (circa 1%) e il loro contributo al reservoir dei CD4 dopo un periodo breve e dopo un periodo lungo di ART (da 5 a 19%, a conferma che queste cellule hanno una vita molto lunga).
È stata poi studiata la capacità del virus contenuto nei Tscm di replicarsi, e si è visto che è capace di replicazione. Inoltre, l’analisi filogenetica ha mostrato identiche sequenze fra i Tscm dopo 4 fino a 8 anni di ART, sempre a indicazione della lunga vita di questo reservoir.