TriMix/mRNA - iHivarna

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
uffa2
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da uffa2 » martedì 20 febbraio 2018, 9:42

E perché sei sempre più deluso?
La “caccia al vaccino” (preventivo o terapeutico) non è esattamente una passeggiatina, ci saranno con molta probabilità ancora una valanga di fallimenti: non è scontato che, sicché si sa che esiste un virus, si riesca a creare un vaccino, e l’HIV non è la sola infezione per la quale non ci siano ancora vaccini.
Nel caso di specie poi, questa ricerca non c’entra nulla con le case farmaceutiche, è uno dei tanti esperimenti che si conducono: si parte da un’idea che sembra buona, si va avanti e poi si vede se c’è la strada o ci si schianta contro un muro, la ricerca scientifica funziona così, qui c’è solo lo stupore per il fatto che il muro è apparso un po’ dopo quello che avrebbe dovuto, e viene il sospetto che lo studio non sia stato condotto al meglio sin dall’origine, ma è una regola generale quella per cui nasce un nuovo farmaco per ogni diecimila “composti promettenti” che vengono indagati


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Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » domenica 21 ottobre 2018, 6:02

Del trial AELIX-002 - di cui parlammo poco più di un anno fa e che doveva essere completato a fine 2018 - ancora non si sa nulla. La pagina di ClinicalTrials.gov è stata aggiornata l'ultima volta lo scorso maggio e vi si dice che stanno arruolando i partecipanti.

AELIX Therapeutics comunica però di avere stretto un accordo con Gilead per iniziare nei primi mesi del 2019 il trial AELIX-003, in cui saranno studiate insieme sicurezza ed efficacia del vaccino terapeutico HTI di AELIX e dell'agonista del TLR-7 vesatolimod di Gilead (thread dedicato: Un agonista del TLR7 (GS-9620) per riattivare l’HIV latente).
L'ipotesi di ricerca è che il vesatolimod induca l'espressione dell'HIV latente e il vaccino renda il sistema immunitario più abile nella distruzione delle cellule latentemente infette riattivate.

AELIX-003 sarà uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, su circa 90 persone con HIV ben controllato e che hanno iniziato la ART in una fase precoce dell'infezione. Dopo la somministrazione del vaccino e del vesatolimod, i partecipanti faranno una interruzione della ART per vedere se riescono a mantenere il controllo delle viremie, e per quanto tempo.

Il trial si svolgerà in diversi centri spagnoli.



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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da uffa2 » domenica 21 ottobre 2018, 15:45

Beh, se hanno convinto Gilead a tirare fuori dei soldi, allora forse... :-)


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Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » giovedì 25 ottobre 2018, 15:00

uffa2 ha scritto:Beh, se hanno convinto Gilead a tirare fuori dei soldi, allora forse... :-)
Mah ... io sono confusa. Convinceranno Gilead, ma questi qua non convincono me neanche un po'.
Questo scrivevo poco più di un anno fa:
Dora ha scritto:Mentre il trial di fase II iHIVARNA Clinical Trial in HIV Infected Individuals (iHIVARNA-01), il cui protocollo è stato aggiornato il mese scorso, sta arruolando pazienti, un trial clinico per valutare sicurezza, tollerabilità e immunogenicità della parte immunogenica del vaccino terapeutico di cui parliamo in questo thread - HIVACAT T-cell immunogen (HTI), cioè la sintesi di 16 frammenti di Gag, Pol, Vif e Nef - è ufficialmente iniziato e AELIX Therapeutics ieri ha comunicato di avere arruolato il primo paziente.

Questo vaccino ha come principale scopo quello di rifocalizzare le risposte immuni dei pazienti (i CD8) in modo da renderle simili a quelle degli elite controller, cioè capaci di colpire dei punti di HIV particolarmente vulnerabili, perché si trovano in regioni altamente conservate (presenti in tutti gli HIV, indipendentemente dalle mutazioni subite dai virus) e così consentire un controllo della replicazione del virus senza bisogno di prendere farmaci.

Safety and Immunogenicity Study of DNA.HTI and MVA.HTI in HIV-1-positive Patients (AELIX-002) è una sperimentazione di fase I condotta da Beatriz Mothe in Catalogna (IrsiCaixa AIDS Research Institute, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol di Barcellona).
AELIX-002 è un trial randomizzato, in doppio cieco e con placebo, che ha lo scopo di valutare sicurezza e immunogenicità del DNA.HTI somministrato da solo, usando un vettore a DNA, e anche come parte di un regime vaccinale più complesso, che comprende un vettore MVA (virus Ankara modificato - MVA.HTI).
Le persone arruolate sono 15 uomini e donne adulti, che hanno avuto diagnosi di HIV durante le fasi iniziali dell'infezione e sono entrate in terapia entro 6 mesi.
Dovranno essere persone con un controllo buono e stabile della viremia, rimaste nello stesso regime antiretrovirale nell'ultimo mese prima di essere vaccinate, con nadir dei CD4 superiore a 200 e conta dei CD4 stabilmente sopra i 500.

Ci sarà un "gruppo sentinella" formato da tre persone, due riceveranno il vaccino e una il placebo: nella "fase sentinella", si arruolerà un paziente per volta e solo due settimane dopo, avendo visto che non ci sono effetti avversi di grado pari o superiore a 3 e di durata superiore alle 72 ore dopo la vaccinazione, seguirà il successivo.
Poi si proseguirà con gli altri 6 partecipanti della coorte, a blocchi di 3 per volta. Infine gli ultimi 6, sempre in blocchi di 3 per volta.
In ogni fase, 2 riceveranno il vaccino e 1 il placebo.

Obiettivi principali dello studio sono la proporzione di pazienti che sviluppano reazioni locali o sistemiche di grado 3 o 4.
Obiettivi secondari: la proporzione di pazienti che sviluppano risposte dei linfociti T alle porzioni di proteine virali contenute nel vaccino, l'ampiezza e la portata delle risposte HIV-specifiche indotte dal vaccino.

Fine prevista dello studio: metà 2018.


Ricordo che Beatriz Mothe sta facendo anche un'altra e più complessa sperimentazione, molto interessante - quella sul vaccino terapeutico MVA.HIVconsv insieme all'HDACi romidepsina. Cfr. il post #CROI2017: Studio BCN02-Romi - Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta.
Ora quel che si sa di questo vaccino spagnolo - che ha diverse varianti che complicano di molto le cose - è che:

- Il trial citato per primo nel post - iHIVARNA Clinical Trial in HIV Infected Individuals (iHIVARNA-01) - è stato interrotto perché il vaccino non era più immunogeno del placebo (manco immunogeno era, LOL, ed era un trial di fase II!!):
  • Immagine
- È stato in compenso appena pubblicato su AIDS un articolo relativo a un altro trial di fase I fatto sullo stesso vaccino, ma un po' cambiato (TriMix_100 e TriMix_300 invece che semplice TriMix: rispettivamente, 100 μg TriMix mRNA e 300 μg HIV mRNA) - A Phase I, Open Label Dose Escalation Study to Evaluate Safety of iHIVARNA-01 in Chronically HIV-infected Patients Under Stable Combined Antiretroviral Therapy. L'articolo è questo: Phase I clinical trial of an intranodally administered mRNA based therapeutic vaccine against HIV-1 infection.
Qui, invece, pare che il vaccino immunogeno lo sia stato, anche se al reservoir non ha fatto una cippa: The intervention had no impact on caHIV-DNA levels, however caHIV-RNA expression and usVL were transiently increased at weeks 5 and 6 in the highest dose of iHIVARNA, and these changes were positively correlated with HIV-1 specific induced immune responses - cioè: l'espressione virale è aumentata, ma il reservoir provirale è rimasto com'era. Che è proprio una misera cosuccia, tanto più che è una sperimentazione in aperto, senza braccio di controllo e su sole 21 persone, quindi non so fino a che punto questi risultati siano da prendere sul serio. E se lo dicono anche da soli:
  • The data presented indicate that the vaccine was able to induce moderate HIV-specific immune responses (increase in magnitude and breadth as well as increase in percentage of responders) against overlapping HIV peptide pools which matched the HTI sequence (“IN”) while no augmented responses were observed against peptide pools covering HIV proteins not included in the HTI sequence (“OUT”). However, the Phase I results are not conclusive due to the limited number of patients included in each group.


- Quindi si vuole passare a un trial di fase II, che è in corso (iscritto in ClinicalTrials.gov ad agosto, non sta ancora reclutando) e in uno dei bracci prevede di dare anche la romidepsina, oltre al vaccino (similmente a quanto sta facendo Beatriz Mothe nel trial citato alla fine del post dell'anno scorso): Evaluating a Combination of Immune-based Therapies to Achieve a Remission of HIV Infection (HIVACAR).

Mah.



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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da uffa2 » giovedì 25 ottobre 2018, 15:49

Non so Dora, i tuoi dubbi li capisco tutti, però ci deve essere un motivo se hanno trovato un simile partner… chissà qual è…


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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Gabriel81 » giovedì 25 ottobre 2018, 23:49

Magari iniziare a fare pushing sul vesatolimod vista la sua ormai “quasi” indubbia potenza...


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » venerdì 26 ottobre 2018, 6:26

uffa2 ha scritto:Non so Dora, i tuoi dubbi li capisco tutti, però ci deve essere un motivo se hanno trovato un simile partner… chissà qual è…
Forse che Gilead è desiderosa di sperimentare il vesatolimod con tante cose diverse?
In ogni caso, ho appena letto una notizia che trovo infinitamente più interessante: Richard Jefferys conferma che Gilead ha iniziato a sperimentare sull'uomo il vesatolimod insieme a un bNAb derivato dal PGT121 (chiamato GS-9722): si tratta di una versione del PGT121 modificata in modo da stimolare l'attività ADCC/ADCP (cioè la distruzione delle cellule latentemente infette mediante fagocitosi e citotossicità mediata, appunto, dall'anticorpo).
Finora avevamo visto solo lavori sulle scimmie, con ottimi risultati portati quest'anno al CROI.
Gilead sta già facendo un trial di fase I, solo che - come purtroppo è sovente suo costume - il trial non è iscritto in ClinicalTrials.gov e il protocollo può essere visto in AIDS Insight solo dietro pagamento.
Credo che il vaccino di AELIX, almeno finché non ci faranno vedere qualche risultato interessante, sia poca cosa rispetto a uno dei bNAB più potenti che si conoscano.
Gabriel81 ha scritto:Magari iniziare a fare pushing sul vesatolimod vista la sua ormai “quasi” indubbia potenza...
Ecco. Sì.



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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » giovedì 11 marzo 2021, 11:49

Therapeutic vaccine shows potential for HIV control off treatment in early study

Keith Alcorn - 10 March 2021

A therapeutic vaccine allowed some people with HIV to interrupt treatment for at least 22 weeks and maintain very low viral load, Dr Beatriz Mothe of the IrsiCaixa Institute for AIDS Research, Badalona, Spain, told the virtual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections today.

Therapeutic vaccines against HIV are designed to produce HIV-specific immune responses that can control the virus after the interruption of antiretroviral treatment. They are being investigated as part of treatment strategies designed to bring about a 'functional cure' - indefinite HIV suppression without antiretroviral treatment.

HIV control without antiretroviral therapy is rare but researchers have identified a group of people they call 'elite controllers' who have controlled HIV for long periods below the limits of detection, without needing treatment. Ultimately, many elite controllers experience progression of HIV disease and very few maintain suppression indefinitely.

What gives elite controllers the capacity to control HIV? Studies of the immune systems of elite controllers have identified CD4 and CD8 cell immune responses to specific regions of HIV that are associated with viral control. Changes in these regions undermine the ability of the virus to replicate, so they tend to vary little between viruses, making them a reliable target for vaccine-induced T-cell responses.

The HTI therapeutic vaccine is designed to stimulate T-cell responses to these regions, or epitopes. The epitopes were selected after studying immune responses in around 1,000 people with HIV.

Mothe presented results of the AELIX-002 phase 1/2a safety trial of the vaccine in people with HIV. Trial participants had begun antiretroviral treatment less than six months after HIV acquisition and had undetectable viral load for at least one year and a CD4 count above 400 for at least six months.

In stage 1 of the study, 45 participants were randomised to receive a vaccination regimen of three doses of the HTI immunogen delivered by a DNA vector at week 0, 4 and 8, followed by two doses of the HTI immunogen in a MVA vector at week 12 and 20, or placebo vaccinations.

Thirty-four weeks after the last vaccination in stage 1, participants were invited to receive another vaccine, the HTI immunogen delivered in a modified chimpanzee adenovirus vector (similar to the type of vector used in the Oxford / Astra-Zeneca COVID-19 vaccine) in two doses twelve weeks apart, followed by the MVA vaccination used in the first phase again at week 24.

At week 32 of the second phase, participants were invited to interrupt treatment for 24 weeks to assess the impact of vaccination on viral control. Viral load and CD4 counts were monitored weekly during the interruption. If viral load rose above 100,000 copies/ml at any point or rose above 10,000 copies/ml for more than 8 weeks, or the CD4 count fell below 350 cells twice in a row, treatment was resumed immediately. Any symptoms resembling acute HIV infection would also trigger resumption of treatment.

The study recruited 45 participants (30 in the vaccine arm, 15 in the control arm), all but one male, who had started treatment approximately two months after acquiring HIV and who had undetectable viral load for just over two years in the vaccine group and 18 months in the placebo group.

Vaccination produced mild to moderate systemic side-effects in more than half of participants in both the vaccine group and the placebo group; only muscle pain was more common in the vaccine group.

After vaccination, participants in the vaccine group showed strong immune responses on ELISPOT testing to the peptides contained in the HTI vaccine, to such an extent that these formed the dominant HIV-specific responses by the time of treatment interruption. The vaccinated group also developed responses to a broad range of HIV proteins in the vaccine.

Forty-one participants opted to undergo treatment interruption. Viral load rebounded in all participants, usually within two to three weeks of stopping treatment but did not rebound to pre-treatment levels in the majority of participants.

Looking at responses in participants without HLA class 1 alleles (genetic profile) favourable to HIV control (32 participants), eight participants were able to stay off treatment until week 22. Six were still off treatment at week 24 in the vaccine arm (two resumed at this point due to COVID-19) compared to one in the placebo arm. Five vaccine recipients and one placebo recipient maintained viral load below 2,000 copies/ml during the treatment interruption.

The health implications of prolonged viral control at low but detectable levels are unclear, and the ultimate aim of functional cure studies is to maintain HIV levels below the limit of detection without treatment, in order to minimise any long-term harm caused by low-level virus replication and to prevent HIV transmission.


One participant with low-level viremia opted to resume treatment in the study because he was concerned about his risk of transmitting HIV.

A further study, looking at the use of the TLR-7 agonist vesatolimod alongside the vaccination regimen, is currently recruiting volunteers in Spain. HTI vaccine developer Aleix Therapeutics is working with Gilead Sciences to explore combination cure regimens that include a therapeutic vaccine.

"The data presented in the AELIX study is an exciting step forward to HIV cure research," commented Adeeba Kamarulzaman, President of the International AIDS Society and Director of the Centre of Excellence for Research in AIDS (CERIA) at the University of Malaya.

"The level of viral control off ART was not as strong as our long-term goal in HIV cure studies, where we are aiming to achieve a viral load < 200 c/ml in the absence of ART. However, the beneficial effect of immunisation on controlling viral load was clear and represents the first proof of concept in people living with HIV that stimulation of HIV-specific T-cells can contribute to cure strategies," she said.

“I think the study has convincingly shown that the HTI vaccines can generate immune control; it is clear that they should be considered as a backbone for future HIV cure eradication trials,” said Professor Sharon Lewin, director of the Peter Doherty Institute for Infection and Immunity and professor of medicine at the University of Melbourne.

References
Bailon L (Mothe B presenting) et al. A placebo-controlled ATI trial of HTI vaccines in early treated HIV infection. Virtual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 161LB, 2021.



skydrake
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da skydrake » giovedì 11 marzo 2021, 19:15

Viral load rebounded in all participants, usually within two to three weeks of stopping treatment but did not rebound to pre-treatment levels in the majority of participants.
[...]
...eight participants were able to stay off treatment until week 22. Six were still off treatment at week 24 in the vaccine arm (two resumed at this point due to COVID-19) compared to one in the placebo arm.


Cosa positiva ma troppo generica.
Attenderò con trepidazione la pubblicazione dello studio con la tabella con l'andamento della viremia dei partecipanti.



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