TriMix/mRNA - iHivarna

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Puzzle
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TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Puzzle » sabato 8 febbraio 2014, 20:09

I ricercatori dell'Hospital Clinic di Barcellona hanno presentato il progetto iHIVARNA finanziato dalla Comunità Europea con 6 mln € per i prossimi 4 anni, che sembra coinvolgerà diversi centri fra la Spagna, il Belgio e i Paesi Bassi per la ricerca di un vaccino terapeutico (TriMix/mRNA) basato sulle molecole dell'RNA.

Da come si evince in questa intervista al Dott Josep Maria Gatell il progetto iHivarna è basato sui risultati ottenuti nel gennaio 2013 durante il trial clinico di un vaccino terapeutico che ha ridotto la carica virale nel 90% dei pazienti. (Credo sia quello di cui si è parlato qui)



admeto
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da admeto » lunedì 10 febbraio 2014, 22:38

La prima fase del trial clinico è programmata per gli inizi del 2015. Si prevede di vaccinare in totale 100 persone; non sono fornite altre indicazioni sulle modalità di svolgimento della sperimentazione.
L'obiettivo dichiarato dal Dr. Josep Maria Gatell è quello di ridurre la carica virale nel sangue dei pazienti di almeno il 99%.
La sperimentazione del gennaio 2013 aveva invece conseguito una riduzione del 90%-95% solo temporanea.



Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » lunedì 23 gennaio 2017, 16:41

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TriMix/HTI/mRNA - l'occasione per riparlare di vaccinazioni terapeutiche a base di cellule dendritiche


I ricercatori spagnoli e belgi associati nel consorzio iHIVARNA hanno pubblicato su AIDS un aggiornamento sulla loro riccamente finanziata ricerca sul vaccino terapeutico basato su mRNA, che combina segnali di attivazione di HIV - TriMix (CD40L + CD70 + caTLR4) - con sequenze antigeniche opportunamente selezionate - HIVACAT T-cell immunogen (HTI), cioè16 frammenti di Gag, Pol, Vif e Nef: Preclinical evaluation of an mRNA HIV vaccine combining rationally selected antigenic sequences and adjuvant signals (HTI-TriMix).

Per adesso siamo sempre fermi a lavori in vitro, in particolare su cellule dendritiche derivate da monociti e prelevate a persone con HIV e in terapia antiretrovirale, linfonodi prelevati a persone senza HIV e splenociti di topi immunizzati.
Quando hanno trattato tutte queste cellule con mRNA che codificava HTI+TriMix, hanno osservato in particolare che le cellule dendritiche ne risultavano potentemente stimolate, si attivavano, proliferavano e producevano una gran quantità di citochine (IFN-γ). Le risposte erano HIV-specifiche e si rivolgevano proprio dove dovevano rivolgersi, cioè le sequenze virali incluse nel vaccino.

Nell'articolo si parla di un trial di fase I in Spagna su persone in terapia trattate con TriMix da solo o in combinazione con HTI mRNA, che forse è quello segnalato da Admeto e che darà a breve le informazioni necessarie su sicurezza e tossicità.

Gli autori dell'iHIVARNA ritengono che il tipo di vaccino che hanno assemblato potrebbe rientrare in una strategia di cura e a dargli ragione intervengono, nello stesso numero della rivista Ali Ahmad, University of Montreal, e Charles Rinaldo, University of Pittsburgh, in un editoriale a commento del loro articolo: A novel anti-HIV immunotherapy to cure HIV.
Ahmad e Rinaldo ricordano dei tentativi precedenti di immunoterapia basata sulle cellule dendritiche, in cui iniezioni fatte ex vivo avevano indotto le cellule dendritiche a esprimere antigeni di HIV che avevano permesso sia di riattivare il reservoir latente, sia di indurre le reazioni citotossiche dei CD8, che avevano diminuito le dimensioni del reservoir. Ma ricordano anche che gli effetti erano stati transitori, perché si era avuto un rebound del virus dopo qualche settimana di sospensione della ART.

Si è visto che queste terapie basate su cellule dendritiche sono state sicure e ben tollerate, ma una meta-analisi svolta l'anno scorso ha valutato il loro tasso di successo complessivo e si è visto che è stato un misero 38%.

Il vaccino di iHIVARNA sembra essere riuscito a migliorare l'efficacia di questo tipo di terapia. Inoltre presenta alcuni vantaggi rispetto ai concorrrenti:

- l'mRNA, a differenza del DNA usato in altri vaccini, non si integra nel genoma delle cellule dell'ospite;
- le molecole che compongono TRIMIX/HTI costano meno rispetto alle terapie basate su peptidi e proteine;
- TRIMIX/HTI comprende epitopi virali relativamente conservati, presenti in molte varianti di virus, e adatti ad essere colpiti dall'azione dei CD8 HIV-specifici;
- il virus potrebbe produrre varianti di escape che escludano questi epitopi, ma poiché questi sono - appunto - ben conservati, lo dovrebbe fare a scapito della propria capacità replicativa.

Ahmad e Rinaldo giudicano molto intelligente la costruzione di questo vaccino, impostato apposta per contrastare sia la mutabilità del virus, sia la sua diversità, e ritengono che potrebbe funzionare come terapia anti-HIV globale.
Definiscono quindi questo lavoro "a major advancement toward developing an immunotherapy that is effective and scalable for HIV-infected patients" e, com'è ovvio, lo aspettano alla prova dei fatti: "The real test of this approach, however, will be whether it can control viral recrudescence in HIV-infected individuals upon cessation of ART, and if so, for how long."

E la prova dei fatti è in arrivo, credo (se non c'è un altro TriMix di iHIVARNA in sperimentazione), perché un trial clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco e con placebo, su 70 persone, è già iscritto in ClinicalTrials.gov, anche se non ha ancora iniziato ad arruolare pazienti: iHIVARNA Clinical Trial in HIV Infected Individuals (iHIVARNA-01).
Il trial si pone come obiettivo "di arrivare a una cura funzionale, cioè a controllare la replicazione virale in assenza di terapia antiretrovirale", quindi dopo la vaccinazione la ART sarà sospesa e si vedrà quanto tempo ci vorrà alle viremie per tornare rilevabili.
Inizio previsto: gennaio 2017; fine prevista: novembre.



Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » giovedì 7 settembre 2017, 6:38

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Inizia il trial di sicurezza e immunogenicità AELIX-002 sul vaccino terapeutico DNA.HTI e MVA.HTI

Mentre il trial di fase II iHIVARNA Clinical Trial in HIV Infected Individuals (iHIVARNA-01), il cui protocollo è stato aggiornato il mese scorso, sta arruolando pazienti, un trial clinico per valutare sicurezza, tollerabilità e immunogenicità della parte immunogenica del vaccino terapeutico di cui parliamo in questo thread - HIVACAT T-cell immunogen (HTI), cioè la sintesi di 16 frammenti di Gag, Pol, Vif e Nef - è ufficialmente iniziato e AELIX Therapeutics ieri ha comunicato di avere arruolato il primo paziente.

Questo vaccino ha come principale scopo quello di rifocalizzare le risposte immuni dei pazienti (i CD8) in modo da renderle simili a quelle degli elite controller, cioè capaci di colpire dei punti di HIV particolarmente vulnerabili, perché si trovano in regioni altamente conservate (presenti in tutti gli HIV, indipendentemente dalle mutazioni subite dai virus) e così consentire un controllo della replicazione del virus senza bisogno di prendere farmaci.

Safety and Immunogenicity Study of DNA.HTI and MVA.HTI in HIV-1-positive Patients (AELIX-002) è una sperimentazione di fase I condotta da Beatriz Mothe in Catalogna (IrsiCaixa AIDS Research Institute, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol di Barcellona).
AELIX-002 è un trial randomizzato, in doppio cieco e con placebo, che ha lo scopo di valutare sicurezza e immunogenicità del DNA.HTI somministrato da solo, usando un vettore a DNA, e anche come parte di un regime vaccinale più complesso, che comprende un vettore MVA (virus Ankara modificato - MVA.HTI).
Le persone arruolate sono 15 uomini e donne adulti, che hanno avuto diagnosi di HIV durante le fasi iniziali dell'infezione e sono entrate in terapia entro 6 mesi.
Dovranno essere persone con un controllo buono e stabile della viremia, rimaste nello stesso regime antiretrovirale nell'ultimo mese prima di essere vaccinate, con nadir dei CD4 superiore a 200 e conta dei CD4 stabilmente sopra i 500.

Ci sarà un "gruppo sentinella" formato da tre persone, due riceveranno il vaccino e una il placebo: nella "fase sentinella", si arruolerà un paziente per volta e solo due settimane dopo, avendo visto che non ci sono effetti avversi di grado pari o superiore a 3 e di durata superiore alle 72 ore dopo la vaccinazione, seguirà il successivo.
Poi si proseguirà con gli altri 6 partecipanti della coorte, a blocchi di 3 per volta. Infine gli ultimi 6, sempre in blocchi di 3 per volta.
In ogni fase, 2 riceveranno il vaccino e 1 il placebo.

Obiettivi principali dello studio sono la proporzione di pazienti che sviluppano reazioni locali o sistemiche di grado 3 o 4.
Obiettivi secondari: la proporzione di pazienti che sviluppano risposte dei linfociti T alle porzioni di proteine virali contenute nel vaccino, l'ampiezza e la portata delle risposte HIV-specifiche indotte dal vaccino.

Fine prevista dello studio: metà 2018.


Ricordo che Beatriz Mothe sta facendo anche un'altra e più complessa sperimentazione, molto interessante - quella sul vaccino terapeutico MVA.HIVconsv insieme all'HDACi romidepsina. Cfr. il post #CROI2017: Studio BCN02-Romi - Vaccino MVA.HIVconsv + romidepsina + ART in fase acuta.



Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » sabato 17 febbraio 2018, 7:16

Dora ha scritto:Si è visto che queste terapie basate su cellule dendritiche sono state sicure e ben tollerate, ma una meta-analisi svolta l'anno scorso ha valutato il loro tasso di successo complessivo e si è visto che è stato un misero 38%.

Il vaccino di iHIVARNA sembra essere riuscito a migliorare l'efficacia di questo tipo di terapia. Inoltre presenta alcuni vantaggi rispetto ai concorrrenti:

- l'mRNA, a differenza del DNA usato in altri vaccini, non si integra nel genoma delle cellule dell'ospite;
- le molecole che compongono TRIMIX/HTI costano meno rispetto alle terapie basate su peptidi e proteine;
- TRIMIX/HTI comprende epitopi virali relativamente conservati, presenti in molte varianti di virus, e adatti ad essere colpiti dall'azione dei CD8 HIV-specifici;
- il virus potrebbe produrre varianti di escape che escludano questi epitopi, ma poiché questi sono - appunto - ben conservati, lo dovrebbe fare a scapito della propria capacità replicativa.

Ahmad e Rinaldo giudicano molto intelligente la costruzione di questo vaccino, impostato apposta per contrastare sia la mutabilità del virus, sia la sua diversità, e ritengono che potrebbe funzionare come terapia anti-HIV globale.
Definiscono quindi questo lavoro "a major advancement toward developing an immunotherapy that is effective and scalable for HIV-infected patients" e, com'è ovvio, lo aspettano alla prova dei fatti: "The real test of this approach, however, will be whether it can control viral recrudescence in HIV-infected individuals upon cessation of ART, and if so, for how long."

E la prova dei fatti è in arrivo, credo (se non c'è un altro TriMix di iHIVARNA in sperimentazione), perché un trial clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco e con placebo, su 70 persone, è già iscritto in ClinicalTrials.gov, anche se non ha ancora iniziato ad arruolare pazienti: iHIVARNA Clinical Trial in HIV Infected Individuals (iHIVARNA-01).
Il trial si pone come obiettivo "di arrivare a una cura funzionale, cioè a controllare la replicazione virale in assenza di terapia antiretrovirale", quindi dopo la vaccinazione la ART sarà sospesa e si vedrà quanto tempo ci vorrà alle viremie per tornare rilevabili.
Inizio previsto: gennaio 2017; fine prevista: novembre.
Il trial iHIVARNA-01 ha fallito il suo obiettivo minimo ed è stato chiuso anzitempo, perché da una analisi fatta in corso d'opera si è visto che la sua immunogenicità non era superiore al placebo.

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Gabriel81
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Gabriel81 » domenica 18 febbraio 2018, 10:13

Che delusione...non immaginavo un risultato così negativo :( ma secondo te questo tipo di vaccino aveva degli elementi interessanti oppure percorreva una strada da abbandonare totalmente? A me l’idea delle zone multiple di attacco al virus in aree conservative piaceva tanto :(


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » domenica 18 febbraio 2018, 10:56

Gabriel81 ha scritto:Che delusione...non immaginavo un risultato così negativo :( ma secondo te questo tipo di vaccino aveva degli elementi interessanti oppure percorreva una strada da abbandonare totalmente? A me l’idea delle zone multiple di attacco al virus in aree conservative piaceva tanto :(
Non so che dirti, tanto più che si sono limitati a segnalare che avevano interrotto il trial e di commenti in giro non ne ho visti. Mi pare un po' imbarazzante che un simile problema emerga durante la fase II. Non c'è stata una fase I che abbia dimostrato l'immunogenicità del vaccino? Aspetti di fare un trial in ben tre paesi diversi per scoprire che è meno immunogeno dell'acqua fresca?
Appena ho un po' di tempo, provo a ricostruire la storia.



Dora
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Dora » lunedì 19 febbraio 2018, 7:41

Dora ha scritto:
Gabriel81 ha scritto:Che delusione...non immaginavo un risultato così negativo :( ma secondo te questo tipo di vaccino aveva degli elementi interessanti oppure percorreva una strada da abbandonare totalmente? A me l’idea delle zone multiple di attacco al virus in aree conservative piaceva tanto :(
Non so che dirti, tanto più che si sono limitati a segnalare che avevano interrotto il trial e di commenti in giro non ne ho visti. Mi pare un po' imbarazzante che un simile problema emerga durante la fase II. Non c'è stata una fase I che abbia dimostrato l'immunogenicità del vaccino? Aspetti di fare un trial in ben tre paesi diversi per scoprire che è meno immunogeno dell'acqua fresca?
Appena ho un po' di tempo, provo a ricostruire la storia.
Ecco, una fase I c'è stata e il suo obiettivo principale era trovare la dose giusta di vaccino: A Phase I, Open Label Dose Escalation Study to Evaluate Safety of iHIVARNA-01 in Chronically HIV-infected Patients Under Stable Combined Antiretroviral Therapy.
È stata dichiarata conclusa a novembre dell'anno scorso, quindi spero che a breve verranno pubblicati i risultati.
Però c'è un problema: era un trial non randomizzato e senza confronto con il placebo, in cui vedere se il vaccino era immunogeno costituiva uno degli obiettivi secondari. Poi volevano anche vedere se aveva qualche effetto sul reservoir, ma in ogni caso mi pare abbiano impostato il protocollo così male che devono aver avuto dei risultati poco significativi e deciso comunque di passare a una fase II. Questa era impostata meglio e l'asino è cascato subito.



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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Gabriel81 » lunedì 19 febbraio 2018, 11:15

Ecco appunto :D chissà se comunque alcune idee di base erano salvabili oppure rimane solo un buco nell’acqua (molto costoso mi sembra di capire oltretutto).


Grazie Dora!


Una pianificazione attenta non sostituirà mai una bella botta di culo!

Awakeness
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Re: TriMix/mRNA - iHivarna

Messaggio da Awakeness » martedì 20 febbraio 2018, 1:02

Sempre più deluso, comincio a pensare che per le case farmaceutiche gli hiv+ siano davvero vacche da latte da spremere per tutta la vita



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