Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
raffa66
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da raffa66 » lunedì 1 agosto 2016, 17:45

Tradotto in soldoni il fine dato dalla combinazione dei due anticorpi è la visibilità dei santuari al sistema immunitario ?



admeto
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da admeto » martedì 2 agosto 2016, 0:43

raffa66 ha scritto:Tradotto in soldoni il fine dato dalla combinazione dei due anticorpi è la visibilità dei santuari al sistema immunitario ?
Eh credo che questa al momento sia solo una speranza, da verificare in studi futuri. Non penso che il trial che sta iniziando si ponga un obiettivo così alto; trattandosi di una prima sperimentazione, più che altro si daranno gli anticorpi e si starà semplicemente a guardare cosa succede.
Però l'ipotesi di usare gli anticorpi per ripulire il reservoir assieme a delle sostanze antilatenza è già sul piatto: nell'articolo postato da Dora nell'ultimo messaggio si descrive infatti un esperimento di questo tipo già condotto sui topi umanizzati e che ha prodotto risultati positivi.

Non ci speravo proprio che i miei anticorponi fossero messi alla prova così in fretta... Son quasi commosso... Speriamo che si facciano onore...



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » martedì 2 agosto 2016, 5:45

admeto ha scritto:nell'articolo postato da Dora nell'ultimo messaggio si descrive infatti un esperimento di questo tipo già condotto sui topi umanizzati e che ha prodotto risultati positivi.
Un lavoro molto bello in cui sono stati usati tre anticorpi insieme (due sono gli stessi di questa nuova sperimentazione) e di cui negli ultimi due anni è capitato spesso di parlare nel forum, anche perché è il primo esempio esistente di strategia combinata e complessa di eradicazione:
Dora ha scritto:Vorrei riparlare di topi.
Sì, so che sembra di tornare indietro rispetto alla sperimentazione clinica del 3BNC117 di cui parlavamo pochi giorni fa e perfino rispetto alle scimmie di Barouch di fine anno scorso. Ma l’articolo di Michael Nussenzweig e colleghi della Rockefeller University uscito un paio di giorni fa su CellBroadly Neutralizing Antibodies and Viral Inducers Decrease Rebound from HIV-1 Latent Reservoirs in Humanized Mice – è precisamente la continuazione di quei lavori su topi e scimmie dell’anno scorso e dovrebbe far drizzare le antenne a tutti quelli che stanno seguendo questo thread sul possibile uso di bNAbs in una strategia di cura dell’infezione da HIV.
Vi viene infatti descritta una serie di esperimenti sulla combinazione di anticorpi + sostanze antilatenza per arrivare a intaccare il reservoir di HIV in un modello di topi umanizzati.

Dai lavori raccontati l’anno scorso, abbiamo visto che la combinazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti aveva avuto sia nei topi, sia nelle scimmie, lo stesso effetto della ART di sopprimere completamente la viremia. Ma si era anche visto che, quando il trattamento con ART o bNAbs era stato sospeso, c’era stato un rebound della viremia, a indicare la persistenza di serbatoi di cellule quiescenti che ospitavano virus capace di replicazione.
Ma gli anticorpi, a differenza della ART, possono impegnare il sistema immunitario mediante la loro regione FC e così sia accelerare la distruzione del virus che circola libero da cellule, sia indurre citotossicità per uccidere le cellule infette
(gli anticorpi hanno due regioni specializzate: la regione Fab per legare l’antigene e la regione Fc [=frammento cristallizzabile] per l’azione effettrice, per legarsi ai tessuti dell’ospite e alle varie cellule del sistema immunitario. Il recettore FC è una proteina che si trova sulla superficie di diverse cellule del sistema immunitario, dai linfociti B alle NK, ai macrofagi, ai neutrofili etc. e che lega il complesso antigene-anticorpo: i recettori FC si legano agli anticorpi che si attaccano alle cellule infette o ai patogeni, e così stimolano le cellule fagocitiche e citotossiche a distruggere i microbi e le cellule infette).

In questo lavoro, Nussenzweig e colleghi hanno indagato gli effetti dei bNAbs sulla formazione del reservoir e sul suo mantenimento in presenza di quelle che noi siamo abituati a chiamare sostanze antilatenza e che loro chiamano “induttori” della trascrizione virale e hanno scoperto che, in effetti, questi anticorpi, quando somministrati come PEP (profilassi post esposizione) a topi appena infettati, possono interferire con la formazione del reservoir attraverso un meccanismo che dipende proprio dalla loro capacità di legarsi ai recettori FC.
Questo già di per sé è interessante, perché potrebbe portare a modificare i protocolli della PEP per gli uomini.

Ma la cosa più interessante che hanno scoperto – in vista di una cura dell’infezione – è che quando hanno somministrato bNAbs + una combinazione di sostanze antilatenza a topi che avevano un’infezione cronica controllata dalla ART, e poi hanno sospeso la ART, si è vista un’enorme riduzione del rebound della viremia.
Nussenzweig e colleghi hanno fatto svariati esperimenti, provando con singoli anticorpi, con singole sostanze antilatenza e con combinazioni diverse. Ma quello che ha funzionato è stata la combinazione di tre anticorpi (tri-mix: 3BNC117 [quello già in fase clinica], 10-1074, e PG16) e di tre “induttori” scelti per la loro provata capacità di indurre la trascrizione dell’HIV in vitro, per la loro sicurezza e perché se ne conoscono le proprietà farmacocinetiche nei topi (il vorinostat, che ben conosciamo, e che è l’unica sostanza fra le tre ad essere già stata testata sull’uomo, l’I-BET151, che è un inibitore della proteina BET, e il CTLA, che regola l’attivazione dei linfociti T).

Immagine

I topi che hanno ricevuto anticorpi + vorinostat non hanno mostrato differenze significative nel rebound delle viremie rispetto ai topi trattati soltanto con gli anticorpi. E lo stesso si è visto nei topi trattati con anticorpi + I-BET151 o CTLA: sui 33 topi che hanno ricevuto il mix di anticorpi + un solo induttore, 31 hanno avuto un rebound virale. Più o meno la stessa cosa accaduta nei 25 topi trattati solo con gli anticorpi: 22 hanno avuto rebound delle viremie quando i livelli degli anticorpi sono scesi sotto la soglia terapeutica.
Qualcosa di analogo si è visto quando i topi sono stati trattati con la combinazione dei tre induttori, ma senza anticorpi.

Ma quando 23 topi con viremia soppressa dalla ART e trattati con il tri-mix di anticorpi hanno ricevuto la combinazione di vorinostat + I-BET151 + CTLA e poi tutti i farmaci sono stati interrotti e gli animali sono stati seguiti per un tempo abbastanza lungo per veder decadere i titoli degli anticorpi (62-105 giorni), soltanto 10 topi su 23 (il 43%) hanno avuto un rebound delle viremie. Cioè nel 57% dei topi non si è avuto un rebound di HIV RNA nel sangue neppure quando il livello degli anticorpi era ormai troppo basso per spiegare il controllo delle viremie; e ciò è stato confermato anche dai livelli non rilevabili di HIV RNA associato alle cellule e dalla non rilevabilità di DNA virale (che invece nei topi in cui c’è stato rebound era ben rilevabile).
Perché questo non abbia funzionato nel 43% dei topi, non si sa; né è ancora stato compreso il meccanismo che spieghi la differenza di effetto fra un singolo induttore e la combinazione dei tre, anche se diversi studi su linee cellulari hanno mostrato che si crea una sinergia fra inibitori della istone-deacetilasi e inibitori della BET nel forzare la trascrizione dell’HIV in vitro. E quanto si è visto adesso in vivo nei topi conferma gli studi sulle cellule.

La conclusione di Nussenzweig e colleghi è stata dunque che

  • [divbox]MENTRE LA SOMMINISTRAZIONE DI UN SINGOLO INDUTTORE NON HA DIMOSTRATO EFFETTI SIGNIFICATIVI SULLA CAPACITÀ DEL RESERVOIR VIRALE DI CAUSARE UN REBOUND DELLA VIREMIA, LA COMBINAZIONE DI VORINOSTAT, I-BET151 E CTLA CON UN’IMMUNOTERAPIA HA DIMINUITO LA FREQUENZA DEL REBOUND VIRALE NEI TOPI UMANIZZATI. SI PUÒ DUNQUE CONSIDERARE BEN FONDATA L’IDEA CHE IL RESERVOIR DELL’HIV POSSA ESSERE ALTERATO IN VIVO DA UNA TERAPIA CHE COMBINI ANTICORPI E SOSTANZE ANTILATENZA.[/divbox]


Funzionerà anche negli uomini una simile combinazione terapeutica?
I topi umanizzati costituiscono un modello molto preciso di quanto avviene nell’uomo, perché sono dotati di cellule umane e possono essere infettati direttamente con l’HIV. Inoltre, la cinetica del rebound virale nei topi umanizzati dopo l’interruzione di una ART che aveva soppresso la viremia corrisponde a quella umana. Tuttavia, nei topi la ricostituzione ematopoietica umana è incompleta, il che significa che possono mancare in loro alcuni elementi cellulari che formano il reservoir di HIV latente negli uomini.
Quindi per sapere se i risultati ottenuti in questa ricerca possano essere replicati negli esseri umani bisognerà fare degli studi clinici.



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » mercoledì 17 agosto 2016, 14:36

IN PARTENZA IL TRIAL ROADMAP (romidepsina + 3BNC117)

Nei mesi scorsi era stato progettato e ne avevamo avuto notizia lo scorso marzo:
Dora ha scritto:Ho trovato interessante il progetto del trial proof of concept ROADMAP (cioè romidepsina + 3BNC117) su 30 persone con infezione cronica e in ART:

Immagine
Ora il trial Romidepsin Plus 3BNC117 Phase 2a Study (ROADMAP) della Rockefeller University in collaborazione con l'Ospedale Universitario di Cologna e l'Ospedale Universitario di Aarhus, è pronto a partire: è stato iscritto in ClinicalTrials.gov, anche se non ha ancora iniziato il reclutamento.

È uno studio di fase IIa, randomizzato, in aperto, che prevede la somministrazione a circa 30 partecipanti con viremia controllata dalla ART dell'HDACi romidepsina con o senza l'anticorpo 3BNC117 per valutarne gli effetti sul reservoir di HIV.
È prevista un'interruzione terapeutica alla 24° settimana e fino alla 36°. I risultati sono attesi nella seconda metà del 2018.

Obiettivo primario: tempo di rebound durante l'interruzione della ART [rebound definito come HIV-1 RNA ≥ 200 copie/mL in due misurazioni successive].

Obiettivi secondari: eventi avversi; dimensione del reservoir latente funzionale [questo è la prima volta che lo vedo ed è molto interessante: sarà valutato come numero di unità infettive per 1 milione di CD4 memoria e sarà misurato tramite viral outgrowth assay prima e dopo la terapia]; dimensione del reservoir provirale [valutata determinando l'HIV DNA e i circoli 2-LTR nei CD4 del sangue all'ingresso nel trial e dopo ogni ciclo di romidepsina, alla 24° settimana quando inizia l'interruzione terapeutica e alla fine dello studio (alla 48° settimana)]; HIV RNA nel plasma [come analisi di routine].

Verranno poi studiati alcuni parametri importanti: l'attività di trascrizione di HIV nei CD4 circolanti, la comparazione filogenetica dei virus prima e dopo il rebound, i livelli delle citochine e dei marker di infiammazione, l'attività e la funzionalità delle NK e dei CD8 e la loro capacità di inibire ex vivo l'infezione.



raffa66
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da raffa66 » mercoledì 17 agosto 2016, 16:51

Riusciremo a vedere una fine in tempi decenti ?



Blast
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Blast » mercoledì 17 agosto 2016, 17:35

Raffaella, sei disattenta, c'è scritto che i risultati sono attesi nella seconda metà del 2018 (e aggiungerei io: se tutto va bene). 8-)


CIAO GIOIE

raffa66
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da raffa66 » mercoledì 17 agosto 2016, 17:50

La mia domanda era riferita un po a tutte le ricerche in atto , la speranza è che una di queste ci dia delle buone notizie



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » mercoledì 17 agosto 2016, 20:59

raffa66 ha scritto:La mia domanda era riferita un po a tutte le ricerche in atto , la speranza è che una di queste ci dia delle buone notizie
Ascolta Raffa, cercherò di essere onesta e spero di non sembrarti brutale.
Se pensi che la cura sia dietro l'angolo, il mio consiglio è di stare molto lontano da questa sezione del forum, proprio di dimenticartela, perché gli alti e bassi emotivi che potresti subire dalla lettura dei miei thread potrebbero farti male. Lo dico sul serio e ti prego di non pensare che sia una battuta.
Se hai la capacità di illuderti, puoi leggere quello che trovi nella stampa generalista e in molti siti e forum italiani dedicati all'HIV/AIDS, dove un giorno sì e un altro pure trovi bellissime bolle di sapone che raccontano di ricerche meravigliose, in cui la cura è qui, già pronta per tutti.
Se invece ti interessa capire come si muove la ricerca, con i suoi passetti avanti un giorno e improvvise ritirate di chilometri il giorno successivo, piccole acquisizioni che si consolidano negli anni e tante delusioni, allora segui questa sezione del forum. Ma prima di farlo accertati di avere riconquistato un certo equilibrio, perché le delusioni fanno male e qui si sbatte la faccia contro la realtà quasi in ogni thread.

Detto questo, il trial in partenza su romidepsina e 3BNC117 di cui ho parlato oggi pomeriggio è interessantissimo - non vedo l'ora che Admeto si colleghi e legga gli aggiornamenti ... lui sì che mi dà soddisfazioni in questo thread!
La sperimentazione dell'uso combinato della sostanza anti-latenza che ha avuto il maggior successo relativo fino ad oggi unita a un anticorpo neutralizzante ad ampio spettro che finora si è dimostrato una specie di macchina da guerra è la prima nel suo genere e configura un esempio di shock and kill 2.0 della migliore specie.
Chi partecipa eradicherà il virus? NO.
Otterrà uno stato di cura funzionale? IMPROBABILISSIMO.
Avrà dei benefici clinici? Quasi sicuramente NO, anzi correrà dei rischi sospendendo la ART.
Darà un contributo alla ricerca di una cura? ENORME.
Grazie a questa sperimentazione (e comunque andrà, sia che risponda agli obiettivi primari e secondari, sia che non lo faccia), impareremo un sacco di cose e andremo avanti. Un piccolo passo dopo l'altro. Senza magie, senza fuochi d'artificio, senza cure miracolose. Con la scienza. Che resta quanto di meglio abbiamo a disposizione per combattere questa infezione. Chi dice che ha la cura pronta mente, è un ciarlatano e un impostore.



skydrake
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da skydrake » giovedì 18 agosto 2016, 5:17

Dora ha scritto:Ascolta Raffa, cercherò di essere onesta e spero di non sembrarti brutale.
Se pensi che la cura sia dietro l'angolo, il mio consiglio è di stare molto lontano da questa sezione del forum, proprio di dimenticartela, perché gli alti e bassi emotivi che potresti subire dalla lettura dei miei thread potrebbero farti male..
Sigh.
Dopo anni di inutili speranze, da avido divoratore di notizie sulle nuove sperimentazioni, ormai tendo ad evitare tutto ciò che non sia almeno in fase I (e tra queste, mi soffermo a lungo solo su poche).
Se poi leggo che "è stata scoperta una nuova molecola che...", salto subito pagina.



raffa66
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da raffa66 » giovedì 18 agosto 2016, 8:36

Lo so Dora e ti ringrazio devo ancora accettare la realtà e finché nn la raggiungo nn sarò in pace con me stesso , mi spiacerebbe solo non vedere una fine prima della fine ☺



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