Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Metal maniac
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Metal maniac » venerdì 10 aprile 2015, 15:15

Dora ha scritto:
Metal maniac ha scritto:Complimenti a Dora per la bravura e la preparazione. Io sinceramente non è che ci capisco poi molto, ma mi pare che siano buone notizie. Speriamo che inizi al più presto la sperimentazione umana.
Sei molto gentile, Metal maniac, ti ringrazio.
Spero anch'io che ci sia un'accelerazione delle sperimentazioni cliniche. Forse il fatto che quella sull'anticorpo 3BCN117, per quanto piccola e iniziale, abbia dato buoni risultati e pochissime tossicità darà una spinta a tutte le altre. Mi pare che questo campo della ricerca sia uno che sta andando particolarmente veloce.
Speriamo proprio. Anche perché si parla di possibile eradicazione. Meglio non illudersi troppo, ma seguiro' i tuoi aggiornamenti...se li farai ovviamente :)
Intanto comincio a leggermi qualcosa anch'io su Galileonet



Metal maniac
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Metal maniac » sabato 11 aprile 2015, 7:50

Non so se qualcuno l'ha già fatto, cmq posto qui un breve articolo al riguardo di Galileonet.

http://www.galileonet.it/2015/04/hiv-un ... anticorpi/



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » sabato 11 aprile 2015, 8:06

Metal maniac ha scritto:Non so se qualcuno l'ha già fatto, cmq posto qui un breve articolo al riguardo di Galileonet.

http://www.galileonet.it/2015/04/hiv-un ... anticorpi/
Una sintesi molto utile, grazie!
Penso che la notizia che segue ti farà piacere.

*************************

Fin dal primo post di questo thread ho segnalato che
VRC01
, uno dei superanticorpi ampiamente neutralizzanti, era stato il primo della serie ad essere studiato in una sperimentazione clinica. Poi è arrivato 3BCN117, che proprio in questi giorni ci ha dato delle belle notizie.

Da pochi giorni è iniziato un nuovo trial del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) su VRC01: Evaluating the Safety, Tolerability, and Effect of a Human Monoclonal Antibody (VRC01) on Markers of HIV Persistence in HIV-Infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy (ART).
È una sperimentazione clinica di fase I randomizzata e controllata con placebo, che si propone di studiare non solo la sicurezza e la tollerabilità, ma anche gli effetti di VRC01 sui marker che indicano la persistenza di HIV in 40 persone in terapia antiretrovirale da almeno 2 anni e con almeno 200 CD4.
Ci saranno due bracci: chi fra i partecipanti verrà assegnato al braccio A riceverà una infusione di 40 mg/kg di anticorpo al giorno 0 e poi alla terza settimana; alle settimane 6 e 9 riceverà una infusione di placebo.
I partecipanti nel braccio B, viceversa, riceveranno prima il placebo e poi, alle settimane 6 e 9, l'anticorpo.

In particolare, fra gli obiettivi primari è la valutazione del rapporto fra RNA e DNA virale associato alle cellule nei CD4 totali nelle prime 6 settimane di trattamento.
Invece, fra gli obiettivi secondari abbiamo una serie di misurazioni fatte fino a 30 settimane sia direttamente sui livelli di virus (HIV RNA plasmatico misurato con single copy assay, HIV RNA e DNA associato alle cellule, rapporto fra RNA e DNA virale associati alle cellule nei CD4 totali, variazioni nei livelli di virus che si trascrive effettivamente), sia sui livelli dell'anticorpo VRC01 nel sangue, sia sui parametri immunologici (conte, percentuali e livelli di attivazione di CD4 e CD8, livelli di attivazione delle NK, più vari marker di attivazione e infiammazione come sCD163, sCD14, IL-6, TNF-α, hsCRP).

I primi risultati si dovrebbero avere a fine 2016.



Metal maniac
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Metal maniac » sabato 11 aprile 2015, 10:53

Dora ha scritto:
Metal maniac ha scritto:Non so se qualcuno l'ha già fatto, cmq posto qui un breve articolo al riguardo di Galileonet.

http://www.galileonet.it/2015/04/hiv-un ... anticorpi/
Una sintesi molto utile, grazie!
Penso che la notizia che segue ti farà piacere.

*************************

Fin dal primo post di questo thread ho segnalato che
VRC01
, uno dei superanticorpi ampiamente neutralizzanti, era stato il primo della serie ad essere studiato in una sperimentazione clinica. Poi è arrivato 3BCN117, che proprio in questi giorni ci ha dato delle belle notizie.

Da pochi giorni è iniziato un nuovo trial del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) su VRC01: Evaluating the Safety, Tolerability, and Effect of a Human Monoclonal Antibody (VRC01) on Markers of HIV Persistence in HIV-Infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy (ART).
È una sperimentazione clinica di fase I randomizzata e controllata con placebo, che si propone di studiare non solo la sicurezza e la tollerabilità, ma anche gli effetti di VRC01 sui marker che indicano la persistenza di HIV in 40 persone in terapia antiretrovirale da almeno 2 anni e con almeno 200 CD4.
Ci saranno due bracci: chi fra i partecipanti verrà assegnato al braccio A riceverà una infusione di 40 mg/kg di anticorpo al giorno 0 e poi alla terza settimana; alle settimane 6 e 9 riceverà una infusione di placebo.
I partecipanti nel braccio B, viceversa, riceveranno prima il placebo e poi, alle settimane 6 e 9, l'anticorpo.

In particolare, fra gli obiettivi primari è la valutazione del rapporto fra RNA e DNA virale associato alle cellule nei CD4 totali nelle prime 6 settimane di trattamento.
Invece, fra gli obiettivi secondari abbiamo una serie di misurazioni fatte fino a 30 settimane sia direttamente sui livelli di virus (HIV RNA plasmatico misurato con single copy assay, HIV RNA e DNA associato alle cellule, rapporto fra RNA e DNA virale associati alle cellule nei CD4 totali, variazioni nei livelli di virus che si trascrive effettivamente), sia sui livelli dell'anticorpo VRC01 nel sangue, sia sui parametri immunologici (conte, percentuali e livelli di attivazione di CD4 e CD8, livelli di attivazione delle NK, più vari marker di attivazione e infiammazione come sCD163, sCD14, IL-6, TNF-α, hsCRP).

I primi risultati si dovrebbero avere a fine 2016.
Sii gentile....per obbiettivi primari s'intende valutare se c'è eradicazione o cura non vitalizia, o invece per questi obbiettivi ci sarà un altra fase. Grazie ancora, spero di essermi spiegato.



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » sabato 11 aprile 2015, 12:03

Metal maniac ha scritto:Sii gentile....per obbiettivi primari s'intende valutare se c'è eradicazione o cura non vitalizia, o invece per questi obbiettivi ci sarà un altra fase. Grazie ancora, spero di essermi spiegato.
Gli obiettivi primari sono lo scopo principale della sperimentazione clinica. Devi intenderli sia come le domande più importanti cui la sperimentazione cerca di rispondere, sia anche come le prime cose che si vanno a indagare. In questo caso, oltre a voler essere sicuri che questo anticorpo non fa male, si cerca di capire se ha qualche effetto non tanto sulla viremia nel sangue, dal momento che tutti i partecipanti prendono gli antiretrovirali, quindi la viremia ce l'hanno non rilevabile, quanto su quella dentro nelle cellule.
Tutti gli altri obiettivi sono secondari, nel senso sia che richiedono più tempo per essere indagati, sia che se la sperimentazione fallisce gli obiettivi primari è abbastanza improbabile che dia risultati fantastici sugli obiettivi secondari.
Se desideri vedere qualcosa in generale sulle sperimentazioni cliniche, su come sono impostate, sulle diverse fasi, etc., la pagina di wikipedia in italiano è fatta abbastanza bene: http://it.wikipedia.org/wiki/Studio_clinico.

Detto questo, nessuna delle sperimentazioni che si stanno facendo adesso e di cui parliamo in questa sezione del forum si pone come obiettivo esplicito l'eradicazione. Sono tutti degli studi nelle loro fasi iniziali e servono per capire se vale la pena seguire certe strade di ricerca. In certi casi le cose stanno andando bene, in altri un po' meno. Ma questi studi danno comunque delle indicazioni su come impostare sperimentazioni cliniche future, che portino sempre più vicino all'obiettivo di trovare una cura.



Metal maniac
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Metal maniac » sabato 11 aprile 2015, 12:09

Grazie Dora, molto chiara. Leggerò ancora qualcosa.



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » giovedì 24 dicembre 2015, 10:27

Dora ha scritto:Fin dal primo post di questo thread ho segnalato che
VRC01
, uno dei superanticorpi ampiamente neutralizzanti, era stato il primo della serie ad essere studiato in una sperimentazione clinica. Poi è arrivato 3BCN117, che proprio in questi giorni ci ha dato delle belle notizie.

Da pochi giorni è iniziato un nuovo trial del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) su VRC01: Evaluating the Safety, Tolerability, and Effect of a Human Monoclonal Antibody (VRC01) on Markers of HIV Persistence in HIV-Infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy (ART).
È una sperimentazione clinica di fase I randomizzata e controllata con placebo, che si propone di studiare non solo la sicurezza e la tollerabilità, ma anche gli effetti di VRC01 sui marker che indicano la persistenza di HIV in 40 persone in terapia antiretrovirale da almeno 2 anni e con almeno 200 CD4.
Ci saranno due bracci: chi fra i partecipanti verrà assegnato al braccio A riceverà una infusione di 40 mg/kg di anticorpo al giorno 0 e poi alla terza settimana; alle settimane 6 e 9 riceverà una infusione di placebo.
I partecipanti nel braccio B, viceversa, riceveranno prima il placebo e poi, alle settimane 6 e 9, l'anticorpo.

In particolare, fra gli obiettivi primari è la valutazione del rapporto fra RNA e DNA virale associato alle cellule nei CD4 totali nelle prime 6 settimane di trattamento.
Invece, fra gli obiettivi secondari abbiamo una serie di misurazioni fatte fino a 30 settimane sia direttamente sui livelli di virus (HIV RNA plasmatico misurato con single copy assay, HIV RNA e DNA associato alle cellule, rapporto fra RNA e DNA virale associati alle cellule nei CD4 totali, variazioni nei livelli di virus che si trascrive effettivamente), sia sui livelli dell'anticorpo VRC01 nel sangue, sia sui parametri immunologici (conte, percentuali e livelli di attivazione di CD4 e CD8, livelli di attivazione delle NK, più vari marker di attivazione e infiammazione come sCD163, sCD14, IL-6, TNF-α, hsCRP).

I primi risultati si dovrebbero avere a fine 2016.
Ed ecco i risultati della prima sperimentazione clinica su VRC01, pubblicati su Science Translational Medicine - Virologic effects of broadly neutralizing antibody VRC01 administration during chronic HIV-1 infection.
Non ho avuto il tempo di leggere l'articolo, che è uscito soltanto ieri, ma ci tenevo a segnalarvi la notizia come regalino di Natale per Admeto (e per chiunque abbia interesse per i bNABs), perché la sperimentazione è andata bene:
  • - in tutti i 23 pazienti che hanno ricevuto VRC01 l'anticorpo si è rivelato sicuro e ben tollerato;
    - nei 15 che avevano viremia soppressa dalla ART non si è vista un'ulteriore diminuzione delle viremie grazie alle 2 infusioni di anticorpo, ma in 6 degli 8 che non prendevano antiretrovirali grazie a un'unica infusione la viremia è diminuita in modo molto consistente, di più di 10 volte (da 1,1 a 1,8 log);
    - in 2 fra questi, che avevano le viremie più basse (< 1000 copie/mL), sono stati raggiunti e mantenuti livelli irrilevabili, invece in chi aveva viremia fra 3000 e 30.000 copie è stata solo soppressa in modo parziale;
    - i 2 invece che non hanno avuto beneficio dalla somministrazione dell'anticorpo si è poi scoperto che avevano un ceppo di HIV resistente (uno dei pochissimi, dal momento che VRC01 riesce a distruggere circa il 90% delle varianti virali conosciute);
    - il controllo, ancorché parziale, delle viremie è durato approssimativamente 3 settimane, cioè finché l'anticorpo è rimasto presente in quantità terapeutiche.
Questa sperimentazione è stata molto importante, perché ha dimostrato che questo anticorpo ha un effetto nell'abbattere la viremia e ha evidenziato che non è sufficiente a fare tutto da solo, quindi che per mantenere la viremia soppressa serviranno senz'altro delle combinazioni, che siano combinazioni di anticorpi o strategie che prevedano farmaci + anticorpi.



admeto
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da admeto » giovedì 24 dicembre 2015, 14:35

Dora ha scritto:
Dora ha scritto:Fin dal primo post di questo thread ho segnalato che
VRC01
, uno dei superanticorpi ampiamente neutralizzanti, era stato il primo della serie ad essere studiato in una sperimentazione clinica. Poi è arrivato 3BCN117, che proprio in questi giorni ci ha dato delle belle notizie.

Da pochi giorni è iniziato un nuovo trial del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) su VRC01: Evaluating the Safety, Tolerability, and Effect of a Human Monoclonal Antibody (VRC01) on Markers of HIV Persistence in HIV-Infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy (ART).
È una sperimentazione clinica di fase I randomizzata e controllata con placebo, che si propone di studiare non solo la sicurezza e la tollerabilità, ma anche gli effetti di VRC01 sui marker che indicano la persistenza di HIV in 40 persone in terapia antiretrovirale da almeno 2 anni e con almeno 200 CD4.
Ci saranno due bracci: chi fra i partecipanti verrà assegnato al braccio A riceverà una infusione di 40 mg/kg di anticorpo al giorno 0 e poi alla terza settimana; alle settimane 6 e 9 riceverà una infusione di placebo.
I partecipanti nel braccio B, viceversa, riceveranno prima il placebo e poi, alle settimane 6 e 9, l'anticorpo.

In particolare, fra gli obiettivi primari è la valutazione del rapporto fra RNA e DNA virale associato alle cellule nei CD4 totali nelle prime 6 settimane di trattamento.
Invece, fra gli obiettivi secondari abbiamo una serie di misurazioni fatte fino a 30 settimane sia direttamente sui livelli di virus (HIV RNA plasmatico misurato con single copy assay, HIV RNA e DNA associato alle cellule, rapporto fra RNA e DNA virale associati alle cellule nei CD4 totali, variazioni nei livelli di virus che si trascrive effettivamente), sia sui livelli dell'anticorpo VRC01 nel sangue, sia sui parametri immunologici (conte, percentuali e livelli di attivazione di CD4 e CD8, livelli di attivazione delle NK, più vari marker di attivazione e infiammazione come sCD163, sCD14, IL-6, TNF-α, hsCRP).

I primi risultati si dovrebbero avere a fine 2016.
Ed ecco i risultati della prima sperimentazione clinica su VRC01, pubblicati su Science Translational Medicine - Virologic effects of broadly neutralizing antibody VRC01 administration during chronic HIV-1 infection.
Non ho avuto il tempo di leggere l'articolo, che è uscito soltanto ieri, ma ci tenevo a segnalarvi la notizia come regalino di Natale per Admeto (e per chiunque abbia interesse per i bNABs), perché la sperimentazione è andata bene:
  • - in tutti i 23 pazienti che hanno ricevuto VRC01 l'anticorpo si è rivelato sicuro e ben tollerato;
    - nei 15 che avevano viremia soppressa dalla ART non si è vista un'ulteriore diminuzione delle viremie grazie alle 2 infusioni di anticorpo, ma in 6 degli 8 che non prendevano antiretrovirali grazie a un'unica infusione la viremia è diminuita in modo molto consistente, di più di 10 volte (da 1,1 a 1,8 log);
    - in 2 fra questi, che avevano le viremie più basse (< 1000 copie/mL), sono stati raggiunti e mantenuti livelli irrilevabili, invece in chi aveva viremia fra 3000 e 30.000 copie è stata solo soppressa in modo parziale;
    - i 2 invece che non hanno avuto beneficio dalla somministrazione dell'anticorpo si è poi scoperto che avevano un ceppo di HIV resistente (uno dei pochissimi, dal momento che VRC01 riesce a distruggere circa il 90% delle varianti virali conosciute);
    - il controllo, ancorché parziale, delle viremie è durato approssimativamente 3 settimane, cioè finché l'anticorpo è rimasto presente in quantità terapeutiche.
Questa sperimentazione è stata molto importante, perché ha dimostrato che questo anticorpo ha un effetto nell'abbattere la viremia e ha evidenziato che non è sufficiente a fare tutto da solo, quindi che per mantenere la viremia soppressa serviranno senz'altro delle combinazioni, che siano combinazioni di anticorpi o strategie che prevedano farmaci + anticorpi.
Grazie Dora, grazie x aver lavorato anche la vigilia di Natale! E grazie x il regalo, che è graditissimo.
Sono sicuro che i "miei" anticorponi ci daranno molte soddisfazioni nei prossimi anni.
I ragazzi sono giovani, ma si faranno!
BUON NATALE!
Ultima modifica di admeto il domenica 28 febbraio 2016, 13:24, modificato 1 volta in totale.



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » domenica 28 febbraio 2016, 11:05

ANTICORPI NEUTRALIZZANTI IN FUNZIONE TERAPEUTICA AL CROI 2016

Durante la sua lezione in sessione plenaria – Harnessing Antibodies for HIV-1 Prevention and Treatment - John Mascola, Vaccine Research Center, NIAID, ha parlato dei due possibili usi degli anticorpi neutralizzanti, preventivo e terapeutico. Io mi occuperò in questo post solo del loro uso terapeutico e al racconto della lezione di Mascola farò seguire quello di due presentazioni su VRC01, uno degli anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro già in fase clinica per capire se possano o meno essere integrati in qualche strategia di cura.
Di bNAbs si è molto parlato al CROI e se troverò altri lavori interessanti magari preparerò un secondo post.

Anche se l’idea di trattare l’infezione da HIV con anticorpi è sorta fin dagli inizi dell’infezione, i primi tentativi pratici sono stati molto deludenti. Le ricerche però si sono rinvigorite a partire dal 2009, da quando sono stati scoperti molti anticorpi monoclonali neutralizzanti.

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Le due caratteristiche principali dei mAB importanti per il loro uso clinico sono la loro potenza e la loro ampiezza: la prima è la capacità di stimolare una determinata risposta a una certa dose rilevante, mentre la seconda è la percentuale di ceppi di HIV che l’anticorpo è in grado di neutralizzare. L’anticorpo ideale dovrebbe neutralizzare la massima quantità di ceppi virali al minimo dosaggio.

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Nelle due figure qui sotto sono descritte potenza e ampiezza dei bNAbs trovati finora e si evidenzia come, combinandoli, dovrebbe essere possibile aumentare sia la potenza, sia la quantità di varianti virali neutralizzate: se ne combinano due, si riesce a neutralizzare quasi l’intero spettro di varianti virali.

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Si sta inoltre cercando di estendere l’emivita di questi anticorpi, così che rimangano in circolazione all’interno del corpo umano per molto più tempo (un anticorpo modificato, ad esempio, raddoppia la propria emivita e mantiene anche livelli di concentrazione nel sangue molto più alti rispetto all’anticorpo di partenza). Questo potrebbe permettere di avere un effetto terapeutico di diversi mesi con una sola somministrazione.

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L’idea di usare anticorpi durante l’infezione cronica nasce dal fatto che potrebbero essere complementari agli antiretrovirali, poiché usano meccanismi d’azione diversi. Ma potrebbero anche essere in grado di eliminare le cellule infette e quindi di avere un impatto sul reservoir virale e dunque un ruolo in qualche strategia di cura.

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Potrebbero dunque essere usati in modo diverso:

  • 1. durante l’infezione acuta, insieme agli antiretrovirali, per ridurre rapidamente la viremia e limitare la formazione del reservoir;
    2. per mantenere la soppressione indotta dagli antiretrovirali, sfruttando la lunga emivita degli anticorpi (per esempio, somministrando degli ARV long acting insieme ad anticorpi ogni 2 o 3 mesi);
    3. per ridurre il reservoir virale associato alle cellule.


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Ci sono dunque sia opportunità, sia limitazioni nell’uso dei bNAbs in funzione terapeutica.

Opportunità:

  • 1. hanno un meccanismo d’azione diverso rispetto agli ARV: bloccano l’ingresso del virus nella cellula;
    1. guidano la reazione immuno-mediata delle cellule NK e dei fagociti;
    3. potrebbero essere in grado di eliminare le cellule infette;
    4. sono sicuri e ben tollerati;
    5. potrebbero mantenere un effetto terapeutico per mesi.


Limitazioni:

  • 1. non sono ancora in commercio;
    2. non sono efficaci sulla totalità dei virus: possono incontrare virus resistenti, o anche selezionarli;
    3. devono essere dati in combinazione;
    4. non possono essere somministrati oralmente;
    5. per ora ci sono pochi dati clinici e lo sviluppo industriale è ancora limitato.



VRC01 è un anticorpo che impedisce al virus di entrare nella cellula bloccando il recettore CD4, è in grado di neutralizzare fra l’80 e il 90% dei ceppi virali ed è abbastanza potente da poter funzionare a livelli terapeutici. È dunque considerato relativamente potente e ad ampio spettro. Se ne sta studiando una versione “potenziata”, ma questa non è ancora pronta per essere sperimentata in un trial clinico.

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È stato studiato in trial di fase I su adulti HIV negativi, cui ne è stata somministrata una sola infusione per valutarne la sicurezza e la farmacocinetica ed è stato ben tollerato, rimanendo rilevabile nel sangue per un paio di mesi.
Ora è sia studiato in funzione preventiva, sia in sperimentazione su persone con infezione cronica.

Nel trial su 8 persone con HIV non in terapia, si è vista crollare la viremia con una sola infusione, con una diminuzione maggiore se la viremia era bassa, mentre se era alta la diminuzione è stata più transitoria.

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Osservando l’andamento delle viremie in scala logaritmica, si vedono in azione tre modelli diversi: se la viremia è soppressa, l’effetto dell’anticorpo è minimo; se la viremia è alta, si ha una rapida selezione: il virus ritorna, ma si tratta di varianti resistenti; infine, ci sono casi in cui la persona non risponde affatto.

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Grazie a questo trial si è capito che le persone che non hanno risposto fin dall’inizio ospitavano delle varianti di virus resistenti. Con questo si dovrà fare i conti: alcuni virus sono resistenti ad alcuni anticorpi, quindi serviranno combinazioni di anticorpi.

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Due studi sul modello animale hanno fornito una proof of concept del fatto che se si usa una combinazione di anticorpi si ottiene una soppressione delle viremie molto consistente. Quindi i prossimi trial saranno fatti mettendo insieme anticorpi diversi.

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Mascola conclude la sua lezione ricordando che esistono altre possibilità di usare gli anticorpi in funzione terapeutica: anticorpi bi-funzionali, che ad esempio si legano da una parte alle cellule infette, dall’altra ai CD8 che le devono uccidere. Fino ad ora gli studi su HIV sono in vitro, ma nel cancro questi tipi di anticorpo sono già sperimentati nella clinica, quindi non ci vorrà molto perché comincino dei trial anche per trattare l’infezione da HIV [ricordo che di DART e del VRC07-αCD3 studiato proprio da Mascola abbiamo parlato nel thread Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill"].

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Per concludere, Mascola ricorda alcune delle lezioni apprese dai modelli animali e dagli studi di fase I:

  • - Gli anticorpi monoclonali contro HIV sono biologicamente attivi – un singolo mAb può ridurre di 1-2 log la viremia nel plasma.
    - In una situazione di soppressione della viremia incompleta, la selezione di ceppi resistenti può verificarsi rapidamente.
    - È verosimile che per una efficace soppressione della viremia servano combinazioni di mAbs (oppure mAbs + ARV).
    - Per avere un impatto sul reservoir virale saranno probabilmente necessari tempi di somministrazione più lunghi, forse anche insieme a sostanze anti-latenza, e serviranno quindi studi clinici prospettici.



Ora passiamo rapidamente alle due presentazioni orali su VRC01, lo studio ACTG 5340 sugli effetti dell’anticorpo sulla cinetica virale dopo l’interruzione della ART e lo studio HVTN 104 sulla sicurezza e la farmacocinetica di due diversi tipi di somministrazione dell’anticorpo, intravenosa e sottocutanea.

Nella presentazione ACTG 5340:The Effect of VRC01 on Viral Kinetics After Analytic Treatment Interruption, Katharine Bar della University of Pennsylvania ha raccontato che gli obiettivi dello studio in aperto erano valutare se la somministrazione di VRC01 durante un’interruzione della ART

  • - sia sicura e ben tollerata;
    - consenta di mantenere alti livelli dell’anticorpo nel plasma;
    - rimandi o impedisca il rebound della viremia;
    - riduca le dimensioni del reservoir latente o direttamente, via distruzione delle cellule mediata dall’anticorpo (ADCC – antibody-dependent cell mediated cytotoxicity), o attraverso altri meccanismi immuni.


In breve, lo studio descritto nella slide qui sotto ha arruolato 14 persone con infezione cronica, in terapia con regimi basati su inibitori dell’integrasi o inibitori della proteasi, con viremia soppressa da più di 6 mesi, più di 400 CD4 e nadir superiore a 200.
Erano tutti uomini, con età mediana 38 anni (24-52), metà afroamericani, metà caucasici. La mediana dei CD4 era 896 cellule/mL (470-1586), la mediana degli anni di terapia era 4,7 (2,7-14,5), per circa il 70% erano in un regime basato su INSTI.
Sono stati loro somministrati 40 mg/kg di VRC01 una volta ogni 3 settimane e 1 settimana dopo l’inizio della terapia con l’anticorpo la ART è stata sospesa. Il rebound è stato monitorato ogni settimana e, appena si è verificato, la ART è stata ripresa appena la viremia è arrivata a più di 1000 copie.
Uno dei partecipanti ha sospeso la ART prima dell’anticorpo, quindi è uscito dallo studio.

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Le infusioni si sono dimostrate sicure e ben tollerate, senza eventi avversi di grado superiore all’1.
Sono passati una mediana di 7 giorni (0-9) fra il rebound della viremia e la ripresa della ART. 12 pazienti hanno soppresso la viremia subito (2 hanno ricominciato la ART solo di recente).

L’anticorpo si è mantenuto nel plasma a livelli terapeutici per più di 8 settimane dopo la sospensione della ART.
Sfortunatamente, nonostante gli alti livelli di anticorpo nel plasma, la grande maggioranza dei partecipanti ha avuto un rebound della viremia entro la 5° settimana dalla sospensione della ART, mentre soltanto due hanno avuto il rebound all’8° e all’11° settimana.
Quel che si è osservato è che il tempo di rebound non è stato associato né ai livelli di VRC01, né all’età dei partecipanti o al nadir dei CD4 o alla durata della ART.
In particolare, 12 partecipanti su 13 hanno avuto il rebound della viremia quando l’anticorpo era ancora a livelli terapeutici.

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Quando però sono stati confrontati i tempi di rebound delle viremie sopra le 200 copie con dei controlli storici di persone che avevano fatto sospensioni della ART in qualche trial ACTG, si è osservato che nel gruppo che ha ricevuto l’anticorpo più persone hanno mantenuto la viremia soppressa a 4 e a 8 settimane dalla interruzione della ART rispetto ai controlli. Dopo 8 settimane non c’erano più differenze.

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Per capire meglio il meccanismo sottostante all’attività del VRC01, è stata fatta un’analisi delle sequenze del virus prima dell’inizio della ART e dopo il rebound. Si voleva capire il tipo di pressione selettiva che l’anticorpo aveva esercitato sulle popolazioni virali e anche stabilire il grado e la frequenza delle resistenze all’anticorpo presenti nei virus prima della ART e in quelli dopo il rebound.

Nella slide qui sotto si vede l’esempio di un paziente, che ha avuto il rebound della viremia a 4 settimane, quando ancora i livelli dell’anticorpo erano alti: il virus era policlonale, cioè non veniva da un unico virione, ma da diverse popolazioni fra quelle presenti prima della ART, e non c’era alcuna prova che l’anticorpo avesse causato una selezione dei virus.

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Nella slide qui sotto, invece, si vede l’esempio di un paziente che ha avuto il rebound soltanto 2 settimane dopo la sospensione della ART, con alti livelli di anticorpo nel sangue. Nel suo caso, una singola cellula infetta ha presumibilmente reinnescato l’infezione e questo fa pensare che la pressione selettiva dell’anticorpo abbia influito sul rebound virale, limitandolo.

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Nell’ultimo esempio mostrato, di un paziente che ha avuto il rebound 2 settimane dopo aver sospeso la ART quando aveva alti livelli di VRC01 nel sangue, si vede infine che l’anticorpo ha selezionato dei virus resistenti, che erano presenti già da prima dell’inizio della ART.

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Una situazione così variegata delle risposte nella costanza di rapidi rebound delle viremie ha imposto ai ricercatori di chiedersi perché il VRC01, pur presente ad alte concentrazioni nel sangue, non sia riuscito a impedire il ritorno del virus a livelli rilevabili. Le spiegazioni possibili sono tre:

  • - Un effetto antivirale subottimale (giustificato dalla presenza in certi casi di selezione; si è però anche visto un singolo partecipante, che ha interrotto la ART presto, avere una diminuzione di 2 log nella viremia[da 50.000 a 500 copie], come si è visto in pazienti viremici cui è stato dato un simile anticorpo, il VRC601).
    - Una resistenza che neutralizza VRC01 (o preesistente alla somministrazione dell’anticorpo, o acquisita molto in fretta).
    - Una attività di VRC01 diversa in vivo rispetto a quella che si è vista in vitro (è possibile che il modo in cui si misura la neutralizzazione in vitro non riesca a predire correttamente lo spettro di attività antivirale che serve per inibire il virus in vivo).


In conclusione:

  • 1. La somministrazione passiva di VRC01
    • - è stata sicura e ben tollerata;
      - ha rimandato in modo modesto il ritorno della viremia quando messa a confronto con controlli storici;
      - non ha permesso di mantenere la soppressione virologica nella maggior parte dei pazienti.

    2. Le analisi del rebound delle viremie suggeriscono che VRC01 possa restringere la clonalità del virus che riemerge e selezionare virus resistenti all’anticorpo che erano archiviati nel reservoir.
    3. Gli studi futuri dovranno testare l’efficacia di combinazioni di bNAbs, la resistenza ai bNAbs e i meccanismi di azione dei bNAbs in vivo.



Nell’ultima presentazione che esaminerò oggi, Kenneth Mayer del Fenway Institute di Harvard ha parlato di Clinical Safety and Pharmacokinetics of IV and SC VRC01, a Broadly Neutralizing mAb.
Si tratta del trial di fase I HVTN 104, i cui obiettivi erano

  • - valutare sicurezza e farmacocinetica di diversi dosaggi e tempi di somministrazione di VRC01;
    - fornire dati sulla somministrazione passiva di anticorpi per futuri trial sulla prevenzione;
    - riuscire a correlare i livelli di VRC01 con altre attività anti-HIV, ad esempio l’attività neutralizzante e meccanismi come l’ADCC;
    - dare delle idee su come impostare dei regimi vaccinali.


L’impostazione del trial era piuttosto complicata e la vedete schematizzata qui sotto, così come nella slide successiva trovate le caratteristiche dei partecipanti:

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Nel corso dello studio sono state somministrate 249 infusioni e 208 iniezioni, che hanno causato reazioni locali e sistemiche modeste (fra quelle sistemiche, le più comuni sono state fatigue e mal di testa).
Il 78% dei partecipanti ha lamentato eventi avversi, nel 73% dei casi lievi (si sono avuti due casi di aumento lieve e transitorio delle transaminasi, 1 della creatinina e 2 di neutropenia).
In conclusione, l’anticorpo è stato ben tollerato sia quando è stato somministrato in infusione, sia in iniezioni sottocutanee e gli effetti avversi sono stati lievi e temporanei.
La concentrazione più alta dell’anticorpo è stata raggiunta nel gruppo che ha ricevuto 40 mg/kg intravena ogni 8 settimane e si è visto che nel regime a 8 settimane il farmaco tende ad accumularsi.

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Le prossime fasi del trial dovranno studiare le attività funzionali di VRC01, ma già si sa che si può passare a trial di fase IIb che ne valutino l’efficacia, perché si è visto che ai dosaggi testati l’anticorpo riesce a neutralizzare la maggior parte di ceppi di HIV-1 B e C.



admeto
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da admeto » domenica 28 febbraio 2016, 13:40

Grazie Dora,
questo post è veramente completo. Sono contento di vedere che la sperimentazione sugli anticorponi stia effettivamente procedendo in modo molto rapido. I risultati al momento mi sembrano abbastanza buoni, anche se sicuramente sono ancora interlocutori.
Ricordiamoci che oltre al VRC01 esistono altri anticorpi neutralizzanti; penso in particolare al PGT121 e al PGDM1400, che mi sembra si siano dimostrati i più potenti in vitro. E - se non sbaglio - anche per questi il passaggio alla fase clinica dovrebbe essere imminente. Insomma, le combinazioni possono essere tante e spero che questi primi studi abbiano convinto tutti a cominciare il prima possibile dei trial di combinazione, per accelerare un po' i tempi per la comprensione dei meccanismi di azione di queste nuove sostanze.



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