Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
Keanu
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Keanu » domenica 28 febbraio 2016, 14:46

Prima di tutto un grazie a Dora per questo post così lungo e dettagliato.
Gli anticorpi monoclonali saranno pure tanto carini e simpatici, ma come la mettiamo con il modesto controllo temporale delle viremie, con il rebound paragonabile a quello dello sospensione della ART e soprattutto con l'insorgenza delle resistenze? Forse usati in combinazione potrebbero permettere una vacanza terapeutica di più di qualche mese, non certo di anni, fino al rebound e magari con resistenze alla ART abbandonata.
Staremo a vedere la versione potenziata.



admeto
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da admeto » domenica 28 febbraio 2016, 16:24

A me sembra che questi risultati non siano entusiasmanti, ma nemmeno deludenti. I due studi, letti assieme, mi pare abbiano dimostrato le capacità antivirali dell'anticorpo.
Poi credo che nessuno, realisticamente, si aspettasse che da solo - dato in monoterapia - potesse avere la stessa efficacia della ART.
Stiamo a vedere cosa ci riserveranno le future sperimentazioni.



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » giovedì 3 marzo 2016, 9:07

admeto ha scritto:Stiamo a vedere cosa ci riserveranno le future sperimentazioni.
Sto guardando le slides che Giulio Maria Corbelli ha portato al Pre-CROI Community HIV Cure Research Workshop e che sono state rese disponibili da TAG. Corbelli riferiva di un incontro sulla cura che l'EATG ha organizzato a Barcellona il 20 ottobre scorso e, a parte la tristezza di vedere come mentre nel resto d'Europa di ricerca sulla cura se ne fa parecchia, in Italia non ci sia niente di niente, ha parlato di diversi trial in corso in vari Paesi. In particolare, della Transatlantic collaborations and the broadly neutralizing antibodies strategy, su cui a Barcellona aveva riferito Gerd Fätkenheuer.
Ho trovato interessante il progetto del trial proof of concept ROADMAP (cioè romidepsina + 3BNC117) su 30 persone con infezione cronica e in ART:

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A quello stesso workshop pre-CROI, Kathryn Stephenson, Center for Virology and Vaccine Research Beth Israel Deaconess Medical Center di Harvard, ha parlato di Broadly Neutralizing Antibodies for HIV Eradication. Sono tutte cose che abbiamo già visto, ma le slides sono particolarmente chiare.



Datex
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Datex » lunedì 9 maggio 2016, 18:02

Notizie incoraggianti di pochi giorni fa. L'anticorpo 3BNC117 è in grado di accelerare la distruzione delle cellule latentemente infette.

https://www.sciencedaily.com/releases/2 ... 144731.htm



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » mercoledì 22 giugno 2016, 7:16

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Da David Montefiori: Bispecific Antibodies Against HIV


BiBNAbs (bispecific broadly neutralizing antibodies): il lavoro in sinergia di anticorpi bispecifici contro HIV


Qualche mese fa, nel thread dedicato alle Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill", abbiamo parlato di un lavoro del NIAID su un anticorpo bispecifico - VRC07-αCD3 - che è capace di attivare contemporaneamente l'espressione dell'HIV latente e di stimolare la distruzione delle cellule infette.
In quell'occasione, avevo ricordato un lavoro di David Ho, che quasi tre anni fa aveva creato due BiBNAbs che in vitro funzionavano, ma di cui non avevo più saputo niente.
Oggi arriva la continuazione della ricerca di David Ho e viene pubblicata su Cell insieme a un altro lavoro sui BiBNAbs, questa volta di Jeffrey Ravetch, Michel Nussenzweig e colleghi - tutti questi lavori sono targati Rockefeller University.

Sono lavori molto tecnici, in cui viene descritta nei dettagli la creazione e la capacità di azione di questi anticorpi. Ma molto in sintesi possiamo vederli partendo dagli abstract grafici.


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Ravetch e colleghi hanno creato una classe di anticorpi anti-HIV bispecifici, che combina insieme la potenza di due diversi anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro contro epitopi diversi della proteina Env di HIV, che già si sa che sopprimono la viremia sia nei modelli animali, sia nell'uomo, ma che da soli non sono abbastanza potenti da impedire l'emergere di varianti virali di escape.
L'idea era dunque di provare a combinarne insieme l'azione, ma cercando di ottenere un effetto sinergico, che fosse cioè maggiore - per potenza e ampiezza di neutralizzazione - degli effetti separati sommati insieme.
Hanno infatti visto che la creazione di anticorpi bispecifici riesce a neutralizzare il virus in vitro e a controllare la viremia in vivo nei topi umanizzati, con una potenza che è di gran lunga maggiore (più di 10 volte) della somma degli effetti dei due anticorpi presi separatamente.

Questo si è visto soprattutto quando sono stati assemblati insieme 3BNC117 (che è un anti-CD4 che si lega alla gp120) e PGT135 (che è sempre un anti-gp120, ma si lega all'epitopo V3, un sito ipervariabile della proteina Env).


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Ho e colleghi hanno creato anche loro degli anticorpi bispecifici a partire da anticorpi monoclonali ad ampio spettro di neutralizzazione (anti-Env + ibalizumab, che è un anti-CD4, o PRO140, che è un anti-CCR5) e sono riusciti a costruirne uno - 10E8V2.0/iMab - che, pur somministrato in dosi bassissime, ha neutralizzato sia 118 varianti di HIV-1 da laboratorio, sia il 99% di 200 HIV-1 di ceppo C isolati da pazienti. Questo stesso anticorpo, poi, quando è stato somministrato a topi umanizzati, ha sia ridotto le viremie nei topi con infezione cronica (riduzione media di circa 1,7 log a due settimane dalla somministrazione), senza che poi il virus presentasse mutazioni contro la Env al momento del rebound, sia funzionato bene come PReP, facendo in modo che nessun topo trattato si infettasse anche dopo ripetuti tentativi di infettarli per via iniettiva.

Vista la grande ampiezza dell'effetto sinergico di entrambe le classi di BiBNAbs, sia il gruppo di ricerca di Ho, sia quello di Revetch, concludono i loro lavori sostenendo che questi anticorpi bispecifici sono ottimi candidati per sperimentazioni sull'uomo, sia per trattare l'infezione cronica, sia per prevenire l'infezione tramite immunizzazione passiva.

In un commento che accompagna la pubblicazione dei due articoli, David Montefiori, che pure sembra davvero entusiasta di questi BiBNAbs, così potenti che potrebbero risolvere il problema delle mutazioni di escape che affligge tutti i BNAbs che conosciamo, ricorda quello che questi anticorpi bispecifici devono ancora dimostrare:

  • - devono poter essere prodotti in grandi quantità;
    - devono avere profili accettabili di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica;
    - non devono stimolare la produzione di anticorpi anti-bispecifici, che potrebbero non solo vanificare i benefici contro le viremie, ma anche avere effetti dannosi.


La sicurezza sarà un test particolarmente importante per gli anticorpi bispecifici di David Ho, poiché questi colpiscono CD4 e CCR5 sulle cellule dell'ospite.





I due articoli su Cell:



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » giovedì 23 giugno 2016, 11:15

Datex ha scritto:Notizie incoraggianti di pochi giorni fa. L'anticorpo 3BNC117 è in grado di accelerare la distruzione delle cellule latentemente infette.

https://www.sciencedaily.com/releases/2 ... 144731.htm
C'è una notizia su 3BNC117 in linea con quella del lavoro di Nussenzweig e colleghi sui topi, ma ancora più incoraggiante, perché sull'uomo!


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L'ANTICORPO 3BNC117 RITARDA IL REBOUND VIRALE DURANTE UNA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE


 Questo post è la continuazione del post I PRIMI SUCCESSI NELL’UOMO DI UNA IMMUNOTERAPIA PASSIVA CONTRO L'HIV: L’ANTICORPO MONOCLONALE 3BCN117 del 9 aprile dell'anno scorso. Molte cose scritte allora non vengono ripetute qui. 


Il lavoro di cui parlo oggi, che è targato anche Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School e University of Pennsylvania, ma è sempre farina del sacco di Michel Nussenzweig alla Rockefeller University, è uscito ieri come letterina di un paio di pagine (figure escluse) su Nature ed è bellissimo: HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption.

Sono riportati i risultati di un trial in aperto, di fase IIa, che aveva lo scopo di valutare gli effetti del bNAb 3BNC117 sul rebound delle viremie dopo interruzione della ART in 13 persone con infezione cronica.

Dopo aver visto nei modelli animali che l’anticorpo aveva una forte attività profilattica, sopprimeva la viremia una volta che l’infezione si era stabilita e ritardava il rebound virale quando venivano sospesi gli antiretrovirali, nella fase I su esseri umani si è visto che 3BNC117 era sicuro e ben tollerato, prolungava la sua attività per 4 settimane e riusciva a far diminuire la viremia di persone con infezione cronica in media di 1,48 log.

In questa fase II, i pazienti in ART soppressiva da almeno un anno (scelti fra coloro che avevano un virus archiviato nel reservoir che rispondeva bene a 3BNC117 – 65% rispetto a un 11% che era totalmente resistente) sono stati divisi in 2 gruppi: nel gruppo A, 8 hanno ricevuto 2 infusioni in dosi da 30 mg/kg a intervalli di 3 settimane; nel gruppo B, 7 hanno ricevuto 4 infusioni a intervalli di 2 settimane.

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Due partecipanti del gruppo A avevano viremie sopra le 20 copie, così sono stati esclusi dalla valutazione.

2 settimane dopo la prima infusione di anticorpo, la ART è stata sospesa. Il protocollo prevedeva che la ART venisse ricominciata e le infusioni di 3BNC117 sospese dopo due misurazioni successive di viremia sopra le 200 copie.
Tutti i pazienti che seguivano un regime di NNRTI sono passati a un regime basato su dolutegravir 4 settimane prima dell’interruzione della terapia a causa della lunga emivita degli NNRTI.

Tutti hanno tollerato bene l’anticorpo, con eventi avversi transitori e mai di grado superiore a I. In nessuno dei partecipanti si è verificata una sindrome retrovirale acuta durante il rebound delle viremie.
Al giorno zero, la media dei CD4 era 747; la perdita media di CD4 che si è avuta fra interruzione della ART e rebound della viremia è stata di 120 cellule, ma entro la 12° settimana dopo la ripresa degli antiretrovirali sono tornati ai valori di partenza.

In sostanza, quindi, la terapia con 3BNC117 è stata sicura e ben tollerata.

L’emivita dell’anticorpo durante l’interruzione della ART è stata di 19,6 giorni nel gruppo A e di 14,1 giorni nel gruppo B (valori analoghi a quelli misurati in persone rimaste in terapia).

E veniamo finalmente ai risultati che ci premono di più.

  • - Tutti e 6 i partecipanti del gruppo A hanno mantenuto la viremia sotto le 200 copie durante le prime 4 settimane di interruzione della ART e i rebound si sono verificati a 5-9 settimane.
    - Nel gruppo B, i rebound si sono avuti 3-19 settimane dopo l’interruzione della ART, con 4 dei partecipanti che hanno mantenuto la viremia soppressa per almeno 10 settimane.
    - Il tempo medio di rebound è stato di 6,7 settimane nel gruppo A, di 9,9 settimane nel gruppo B, di 8,4 settimane nei due gruppi presi insieme. Nei controlli storici che non hanno ricevuto l’anticorpo, il tempo medio di rebound è stato di 2,6 settimane.
    - Nel complesso, 6/13 partecipanti (il 46%) hanno avuto la viremia soppressa per almeno 9 settimane in assenza di ART. Inoltre, 4 fra questi non hanno sviluppato alcun tipo di resistenza e hanno avuto il rebound solo quando le concentrazioni di 3BNC117 erano ai loro livelli minimi.
    - Il ritardo del rebound in chi ha ricevuto l’anticorpo rispetto ai controlli è stato altamente significativo.


Sulla base di tutto questo, la conclusione è che

  • [divbox] 
    Le infusioni ripetute di 3BNC117 sono state in generale sicure e hanno causato un ritardo significativo del rebound delle viremie dal reservoir latente durante una sospensione della ART.
     [/divbox]


Altri particolari ci dicono in sintesi che cosa ancora resta da capire e in che direzione rivolgere i lavori futuri:

  • - il tempo di rebound non si è correlato con la sensibilità del virus all’anticorpo valutata prima dell’interruzione della ART, né con i livelli di partenza di HIV DNA associato alle cellule;
    - i livelli di anticorpo al momento del rebound delle viremie sono stati variabili, però nella maggior parte dei partecipanti si sono verificati quando le concentrazioni di 3BNC117 nel siero erano ancora a livelli terapeutici;
    - il trattamento sembra aver bloccato l’emergere di virus resistente all’anticorpo testato (e ad altri attualmente in fase clinica) dal reservoir, ma per capire se davvero 3BNC117 sia capace di influire sulle dimensioni e sulla composizione del reservoir serve altra ricerca;
    - l’idea rimane comunque che per veder aumentare il numero di persone che mantengono il controllo della viremia durante una sospensione della ART si dovranno usare gli anticorpi in combinazione, proprio come si fa con gli antiretrovirali.



admeto
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da admeto » domenica 31 luglio 2016, 15:14

Li avevo completamente persi questi aggiornamenti... Eh come son contento di vedere che la ricerca sui miei pargoli procede in fretta ed inizia a dare i primi risultati positivi... adesso spero che arrivi presto un trial clinico che prevede il loro uso combinato... messi a lavorare assieme questi anticorponi potrebbero riservarci delle belle sorprese... vediamo...



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » lunedì 1 agosto 2016, 6:14

admeto ha scritto:Li avevo completamente persi questi aggiornamenti... Eh come son contento di vedere che la ricerca sui miei pargoli procede in fretta ed inizia a dare i primi risultati positivi... adesso spero che arrivi presto un trial clinico che prevede il loro uso combinato... messi a lavorare assieme questi anticorponi potrebbero riservarci delle belle sorprese... vediamo...
Sapevo che almeno tu avresti apprezzato queste ultime buone notizie ... ;)

E te ne do un'altra: è iniziato un trial di combinazione di bNABs! E indovina chi lo fa? I nostri soliti amici della Rockefeller University!
Iscritto in ClinicalTrials.gov a fine giugno, sta già arruolando partecipanti.
È un trial di fase Ib per valutare SICUREZZA, FARMACOCINETICA e EFFETTI ANTIRETROVIRALI della combinazione di 2 bNABs messa a confronto con placebo in 37 persone con HIV: 3BNC117 e 10-1074, somministrati per vena.
In un braccio, è prevista anche una sospensione della terapia.
I risultati sono attesi per metà 2018.

L'idea è di arrivare a usare questa combinazione per trattare l'infezione, ma fra gli obiettivi secondari dello studio c'è anche la valutazione degli effetti sul reservoir (livelli di RNA e DNA virale associato alle cellule e analisi dei siti di integrazione di HIV prima e dopo la somministrazione dei 2 bNABs).

L'impostazione del trial è complessa, con i partecipanti divisi in questo modo:
  • - gruppo 1A: persone in ART, con viremia sotto le 20 copie e CD4 >300 cellule/μl, randomizzate 2:1 così da ricevere 1 infusione di 3BNC117 e 1 di 10-1074 (ciascuna di 10 mg/kg), oppure un placebo, al giorno 0;
    - gruppo 1B: persone in ART, con viremia sotto le 20 copie e CD4 >300 cellule/μl, randomizzate 2:1 così da ricevere 1 infusione di 3BNC117 e 1 di 10-1074 (ciascuna di 30 mg/kg), oppure un placebo, al giorno 0;
    - gruppo 1C: persone NON in ART, con viremia sotto le 100.000 copie e CD4 >300 cellule/μl, che riceveranno 1 infusione di 3BNC117 e 1 di 10-1074 (ciascuna di 30 mg/kg) al giorno 0;

    - gruppo 2: persone in ART da almeno 24 mesi, con viremia sotto le 50 copie da almeno 18 mesi e < 20 allo screening, con più di 500 CD4 e nadir dei CD4 superiore a 200, che riceveranno 3 infusioni di di 3BNC117 e 3 di 10-1074 (ciascuna di 30 mg/kg) ai giorni 0, 21 e 42.
    I partecipanti a questo gruppo faranno un'interruzione terapeutica e sospenderanno la ART al giorno 2;

    - gruppo 3: persone NON in ART, con viremia sotto le 100.000 copie e CD4 >300 cellule/μl, che riceveranno 3 infusioni di di 3BNC117 e 3 di 10-1074 (ciascuna di 30 mg/kg) ai giorni 0, 14 e 28.
Dopo le infusioni degli anticorpi, tutti dovranno tornare in diversi momenti per la valutazione degli aspetti legati alla sicurezza del trattamento e poi tutti saranno seguiti per 24 settimane alla fine dell'ultima infusione.


È iniziata anche una sperimentazione clinica sull'uso combinato dei due anticorpi in persone HIV negative, con l'idea che, se funziona, potrebbero essere usati come PrEP: 3BNC117 and 10-1074 in HIV Uninfected Adults.

Segnalo infine, per chi desiderasse approfondire l'argomento, una review di Dan Barouch e Kathryn Stephenson uscita su Current HIV/AIDS Reports lo scorso febbraio:



flavioxx
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da flavioxx » lunedì 1 agosto 2016, 9:10

55 pagine?? :o

Ma per partecipare al gruppo si deve contattare l'università?



Dora
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Re: Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cu

Messaggio da Dora » lunedì 1 agosto 2016, 9:33

flavioxx ha scritto:55 pagine?? :o
Dove le hai viste? È invece una review molto corta, di sole 4 pagine e mezzo + un paio di bibliografia (nel PDF, che è scaricabile).
Mi sembrava una buona lettura da farsi sotto l'ombrellone ... :D
Ma per partecipare al gruppo si deve contattare l'università?
Sei interessato? Se stai a New York per il tempo necessario e rientri nei criteri di inclusione, il contatto è questo:
  • The Rockefeller University
    New York, New York, United States, 10065
    Contact: Katelyn Bastert 800-782-2737 rucares[AT]rockefeller.edu
    Principal Investigator: Marina Caskey, MD



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