Ruolo degli anticorpi monoclonali in una strategia di cura

[Dora]

quella delle resistenze purtroppo è una cosa che mi tocca personalmente:
la persona che mi ha trasmesso il virus, ha una serie costellata di fallimenti terapeutici dovuti sicuramente ad una mancata aderenza ma anche ad una efficacia ridotta dei farmaci precedenti.

Sai che HIV muta continuamente, non solo se la pressione degli antiretrovirali è insufficiente, ma anche quando di farmaci non se ne prendono. Fa tanti errori casuali nel processo di trascrizione e qualcuno di questi si trasforma in una mutazione che lo rende resistente a qualcosa, che sia antiretrovirale o anticorpo.
Voglio dire che tu sei stato diversi anni senza sapere di avere l'infezione, quindi il virus ha avuto molto tempo per replicarsi ed evolversi nel tuo organismo. Non possiamo escludere che abbia prodotto delle mutazioni resistenti a farmaci che la persona che ti ha trasmesso l'infezione non aveva mai preso.
È una questione davvero tanto complicata e non è facile dire dove le mutazioni resistenti abbiano avuto inizio, se in te o in chi ti ha passato il virus.
Io capisco che tu sia pieno di rabbia per come lui ti ha mentito e perché ti ha messo in questa situazione così pesante. Non sto cercando di togliergli delle responsabilità. Sto solo dicendo che non puoi escludere che le resistenze a certi farmaci potrebbero essersi sviluppate negli anni in cui HIV non sapevi di averlo.
Purtroppo questa è la situazione e con questo devi fare i conti. Mi dispiace immensamente e spero che tu trovi comunque delle combinazioni di farmaci che tu riesca a tollerare bene. Questo mentre aspettiamo che arrivi qualcosa di meglio, che siano bNABs, nuove classi di antiretrovirali o altro. Ci sono tante strade, adesso sembrano immature, ma nei prossimi anni matureranno. Cerca di tenere duro, perché andrà meglio.

[Dora]

Da David Montefiori: Bispecific Antibodies Against HIV


BiBNAbs (bispecific broadly neutralizing antibodies): il lavoro in sinergia di anticorpi bispecifici contro HIV


Qualche mese fa, nel thread dedicato alle Alternative ai vaccini terapeutici per la fase di "kill", abbiamo parlato di un lavoro del NIAID su un anticorpo bispecifico - VRC07-αCD3 - che è capace di attivare contemporaneamente l'espressione dell'HIV latente e di stimolare la distruzione delle cellule infette.
In quell'occasione, avevo ricordato un lavoro di David Ho, che quasi tre anni fa aveva creato due BiBNAbs che in vitro funzionavano, ma di cui non avevo più saputo niente.
Oggi arriva la continuazione della ricerca di David Ho e viene pubblicata su Cell insieme a un altro lavoro sui BiBNAbs, questa volta di Jeffrey Ravetch, Michel Nussenzweig e colleghi - tutti questi lavori sono targati Rockefeller University.

Sono lavori molto tecnici, in cui viene descritta nei dettagli la creazione e la capacità di azione di questi anticorpi. Ma molto in sintesi possiamo vederli partendo dagli abstract grafici.




Ravetch e colleghi hanno creato una classe di anticorpi anti-HIV bispecifici, che combina insieme la potenza di due diversi anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro contro epitopi diversi della proteina Env di HIV, che già si sa che sopprimono la viremia sia nei modelli animali, sia nell'uomo, ma che da soli non sono abbastanza potenti da impedire l'emergere di varianti virali di escape.
L'idea era dunque di provare a combinarne insieme l'azione, ma cercando di ottenere un effetto sinergico, che fosse cioè maggiore - per potenza e ampiezza di neutralizzazione - degli effetti separati sommati insieme.
Hanno infatti visto che la creazione di anticorpi bispecifici riesce a neutralizzare il virus in vitro e a controllare la viremia in vivo nei topi umanizzati, con una potenza che è di gran lunga maggiore (più di 10 volte) della somma degli effetti dei due anticorpi presi separatamente.

Questo si è visto soprattutto quando sono stati assemblati insieme 3BNC117 (che è un anti-CD4 che si lega alla gp120) e PGT135 (che è sempre un anti-gp120, ma si lega all'epitopo V3, un sito ipervariabile della proteina Env).




Ho e colleghi hanno creato anche loro degli anticorpi bispecifici a partire da anticorpi monoclonali ad ampio spettro di neutralizzazione (anti-Env + ibalizumab, che è un anti-CD4, o PRO140, che è un anti-CCR5) e sono riusciti a costruirne uno - 10E8V2.0/iMab - che, pur somministrato in dosi bassissime, ha neutralizzato sia 118 varianti di HIV-1 da laboratorio, sia il 99% di 200 HIV-1 di ceppo C isolati da pazienti. Questo stesso anticorpo, poi, quando è stato somministrato a topi umanizzati, ha sia ridotto le viremie nei topi con infezione cronica (riduzione media di circa 1,7 log a due settimane dalla somministrazione), senza che poi il virus presentasse mutazioni contro la Env al momento del rebound, sia funzionato bene come PReP, facendo in modo che nessun topo trattato si infettasse anche dopo ripetuti tentativi di infettarli per via iniettiva.

Vista la grande ampiezza dell'effetto sinergico di entrambe le classi di BiBNAbs, sia il gruppo di ricerca di Ho, sia quello di Revetch, concludono i loro lavori sostenendo che questi anticorpi bispecifici sono ottimi candidati per sperimentazioni sull'uomo, sia per trattare l'infezione cronica, sia per prevenire l'infezione tramite immunizzazione passiva.

In un commento che accompagna la pubblicazione dei due articoli, David Montefiori, che pure sembra davvero entusiasta di questi BiBNAbs, così potenti che potrebbero risolvere il problema delle mutazioni di escape che affligge tutti i BNAbs che conosciamo, ricorda quello che questi anticorpi bispecifici devono ancora dimostrare:

• - devono poter essere prodotti in grandi quantità;
  - devono avere profili accettabili di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica;
  - non devono stimolare la produzione di anticorpi anti-bispecifici, che potrebbero non solo vanificare i benefici contro le viremie, ma anche avere effetti dannosi.

La sicurezza sarà un test particolarmente importante per gli anticorpi bispecifici di David Ho, poiché questi colpiscono CD4 e CCR5 sulle cellule dell'ospite.




I due articoli su Cell:

• - Jeffrey Ravetch: Bispecific Anti-HIV-1 Antibodies with Enhanced Breadth and Potency;
  - David Ho: Engineered Bispecific Antibodies with Exquisite HIV-1-Neutralizing Activity.

Risultati abbastanza frustranti sul fronte degli anticorpi bi-specifici. Il lavoro sudafricano uscito una decina di giorni fa in open access sul Virology Journal dice che c'è ancora parecchio lavoro da fare prima che questa promettente strategia inizi a dare qualche frutto.

HIV-1 bispecific antibody iMab-N6 exhibits enhanced breadth but not potency over its parental antibodies iMab and N6

[Dora]

Il timing è il (un) segreto

Sono stati pubblicati questa settimana in open access su Nature Medicine i risultati del trial eCLEAR, di combinazione tra uno dei migliori anticorpi ad ampio spettro in sperimentazione, 3BNC117, e uno dei meno peggiori inibitori della iston-deacetilasi finora sperimentati in trial clinici per trovare una cura all'infezione da HIV, la romidepsina, somministrati in contemporanea con l'inizio della terapia antiretrovirale:

Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial

Questi risultati li abbiamo già visti anticipati al CROI lo scorso febbraio, quindi non ripeto quanto già detto allora e rimando alla sintesi su Twitter di uno degli autori:



Propongo però un confronto tra i risultati dello studio eCLEAR e quelli dello studio ROADMAP che, parimenti multicentrico e condotto dallo stesso gruppo di ricercatori danesi della Aarhus University, è anch'esso di combinazione tra 3BNC117 e romidepsina, ma in persone con infezione da HIV ben controllata dalla cART - sintetizzati qui ed esposti nell'articolo, sempre in open access, uscito su Lancet a marzo:

Effect of 3BNC117 and romidepsin on the HIV-1 reservoir in people taking suppressive antiretroviral therapy (ROADMAP): a randomised, open-label, phase 2A trial



Si tratta in entrambi i casi di studi molto piccoli, non in cieco, in un caso addirittura senza gruppo di controllo, quindi i dati da loro ricavati dovranno essere confermati da sperimentazioni più rigorosamente impostate, su numeri e varietà di persone molto più ampi.

ROADMAP: studio randomizzato, in aperto, di fase 2A, su 22 persone arruolate e con 19 che hanno completato i trattamenti (11 con 3BNC117 + romidepsina, 8 solo romidepsina).

eCLEAR: studio randomizzato, in aperto, di fase 1B/2A, su 60 partecipanti, con 55 che hanno portato a termine la sperimentazione (4 gruppi: 1) solo cART, 2) cART + romidepsina, 3) cART + 3BNC117, 4) protocollo completo: cART + romidepsina + 3BNC117).

Stesso dosaggio dei 2 farmaci sperimentali: 30mg/kg il bNAb, 2 cicli; 5mg/m2 l'HDACi, diverse somministrazioni, ma distribuite in modo leggermente differente nei due studi.

Stessa sostanzialmente buona tollerabilità e sicurezza.

Diversa, notevolmente diversa, capacità di controllare per un certo periodo il rebound della viremia una volta sospesi tutti i trattamenti: nel ROADMAP la grande delusione di non osservare un allungamento dei tempi liberi da viremia all'interruzione della cART; nell'eCLEAR la soddisfazione di mantenere un certo, seppur temporaneo e parziale, controllo delle viremie.
In tutti e due gli studi, la ripresa immediata della cART al ripresentarsi della viremia potrebbe aver impedito di intercettare post treatment controllers che si stanno cominciando a vedere in altre sperimentazioni: persone che hanno un rebound anche massiccio della viremia all'interruzione dei trattamenti, ma poi riacquisiscono un buon controllo senza dover riprendere i farmaci. Ma sono cose che si stanno notando da poco tempo, bisognerà capire bene come gestire in futuro le interruzioni terapeutiche all'interno delle sperimentazioni sulla cura.

In entrambi i casi, chi ha avuto risultati migliori è stato chi, fin dall'inizio, ospitava un virus sensibile all'anticorpo somministrato. Ormai di studi sui bNABs ne sono stati fatti tanti e sappiamo che si deve cercare di capire prima di iniziare se ci sono resistenze o se queste si sviluppano in corso d'opera, perché in quel caso dare un bNAB non serve a niente.

Ma la vera, grande differenza tra ROADMAP e eCLEAR, che può spiegare la differenza negli esiti, è il tipo di popolazione trattata: persone con viremia soppressa da anni nel primo caso; persone che stavano iniziando la cART nel secondo, alcune erano state diagnosticate in fase acuta o comunque agli inizi dell'infezione, ed avevano quindi viremie molto alte quando hanno ricevuto prima l'anticorpo e poi eventualmente la sostanza antilatenza, beneficiando di quello che, in base ai risultati immunologici, viene definito dagli autori una sorta di "effetto vaccinazione" del bNAb.

Quella di stimolare l'immunità HIV-specifica somministrando anticorpi ad ampio spettro che si rivolgono contro la proteina Env del virus (gp120) proprio quando si comincia la cART e i CD8 sono ancora arzilli e combattivi è una via che dovrà essere studiata in prossime sperimentazioni.
Aggiungere una sostanza antilatenza può permettere un decadimento più rapido della viremia e di evitare lo stabilizzarsi di ampi reservoir di virus latente.

Ancora una volta, insieme alla combinazione di approcci differenti, che uniscano aspetti immunologici e virologici, il timing, la tempestività, insomma cominciare presto ad aggredire il virus si rivela una strategia vincente.

[uffa2]

Mica ho capito se dobbiamo entusiasmarci o meno, certo c’è un caso senza rebound dopo tre anni e mezzo, però non ho capito se sia più merito dell’intervento terapeutico o del fatto che è iniziato probabilmente al momento giusto… Non so cosa pensare, pare che tutto sia circondato da un’alea non indifferente, non so…

[Dora]

Mica ho capito se dobbiamo entusiasmarci o meno, certo c’è un caso senza rebound dopo tre anni e mezzo, però non ho capito se sia più merito dell’intervento terapeutico o del fatto che è iniziato probabilmente al momento giusto

Impossibile dirlo, trattandosi di un caso singolo. Vedremo se ci saranno altre sperimentazioni (credo proprio di sì, anche stando alle conclusioni dell'articolo su Nature Medicine (*)) e a che cosa porteranno. Mi pare tra l'altro di ricordare - ma non ho cercato conferma - che anche dopo qualche sperimentazione di soli bNABs si sia parlato di provare a somministrarli a persone che stanno iniziando la cART.

(*) [...] In conclusion, our findings suggest that administration of 3BNC117 at the time of ART initiation reduced the number of transcriptionally active HIV-1-infected cells, resulted in a faster decay of plasma HIV-1 RNA and increased HIV-1 CD8+ T cell immunity, compared to ART alone. Our findings are consistent with the observation that bNAb administration during ART interruption may accelerate reservoir decay. Notably, co-administration of 3BNC117 with or without RMD at ART initiation led to prolonged ART-free virologic control during treatment interruption in a subset of individuals whose pre-ART viruses were sensitive to the bNAb. Collectively, the findings strongly support the further development of interventions administered at the time of ART initiation as a strategy to limit long-term HIV-1 persistence.

[Dora]

Qualcosa finalmente si muove anche sul fronte di N6: ViiV Healthcare annuncia oggi un accordo con gli NIH per lo sviluppo della versione long acting di questo bNAb - N6LS - che, legandosi alla proteina gp120 sulla superficie di HIV, gli rende molto difficile entrare nei CD4.
Dovrebbe dunque iniziare uno studio di fase IIa per valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia antivirale di N6LS in persone con HIV.

Alla 30th HIV Glasgow Conference ViiV Healthcare ha presentato i risultati della sperimentazione clinica BANNER, uno studio proof of concept di fase IIa su due diversi dosaggi (uno molto alto e uno dieci volte più basso) del nuovo anticorpo ad ampio spettro e long acting N6LS (VH3810109):

VH3810109 (N6LS) Reduces Viremia Across a Range of Doses in ART-Naive Adults Living With HIV: Proof of Concept Achieved in the Phase IIa BANNER (207959, NCT04871113) Study

Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, diviso in due parti e multicentrico, per valutare sicurezza, farmacocinetica e attività antivirale del bNAb dato in monoterapia.

I risultati parziali presentati in Scozia sono su 14 persone (su 44) con infezione da HIV e naive, cioè viremiche e non in trattamento antiretrovirale, che hanno ricevuto una singola infusione intravena dell'anticorpo in uno dei due dosaggi - o 40 mg/kg o ~4 mg/kg (280 mg) - seguiti da 48 settimane di cART standard.

Alla conclusione del periodo in monoterapia, si è vista una risposta virologica in 13 partecipanti su 14, con una riduzione mediana rispetto alla viremia di partenza di 1,72 (0,60-2,60) e 1,18 (0,30-2,18) log10 copie/mL nei due bracci di trattamento, quello dei 40 mg/kg e quello dei ~4 mg/kg.
Al dosaggio più alto, la diminuzione della viremia è stata molto consistente, paragonabile a quella che si ottiene con altri bNAbs; la diminuzione della carica virale nel braccio con dosaggio 10 volte più basso è stata migliore che nel caso di altri anticorpi dati a dosaggi simili.

La singola infusione di N6LS è stata ben tollerata, con pochi eventi avversi correlabili all'anticorpo, tutti di entità leggera o moderata (dolori addominali o gastrointestinali, prurito, astenia, mialgia).

Qualche slide messa a disposizione da Natap (la pagina nel sito non è ancora stata creata, ma penso lo sarà a breve).

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Alla 30th HIV Glasgow Conference ViiV Healthcare ha presentato i risultati della sperimentazione clinica BANNER, uno studio proof of concept di fase IIa su due diversi dosaggi (uno molto alto e uno dieci volte più basso) del nuovo anticorpo ad ampio spettro e long acting N6LS (VH3810109):

Ciao Dora grazie per l'aggiornamento.
Quanto durerebbe l'effetto degli anticorpi?
Il titolo del thread fa riferimento ad una strategia di cura ma qui invece stiamo parlando di una somministrazione
che sarebbe da ripetere ogni tot giusto?
Grazie mille.

[Dora]

Alla 30th HIV Glasgow Conference ViiV Healthcare ha presentato i risultati della sperimentazione clinica BANNER, uno studio proof of concept di fase IIa su due diversi dosaggi (uno molto alto e uno dieci volte più basso) del nuovo anticorpo ad ampio spettro e long acting N6LS (VH3810109):

Ciao Dora grazie per l'aggiornamento.
Quanto durerebbe l'effetto degli anticorpi?
Il titolo del thread fa riferimento ad una strategia di cura ma qui invece stiamo parlando di una somministrazione
che sarebbe da ripetere ogni tot giusto?
Grazie mille.

Lo studio BANNER era una sperimentazione proof of concept, su poche persone e per indagare aspetti molto basilari di questo specifico anticorpo (infatti dato in monoterapia per evitare effetti confondenti da parte di altri farmaci):

VH3810109 (N6LS) Reduces Viremia Across a Range of Doses in ART-Naive Adults Living With HIV: Proof of Concept Achieved in the Phase IIa BANNER (207959, NCT04871113) Study

Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, diviso in due parti e multicentrico, per valutare sicurezza, farmacocinetica e attività antivirale del bNAb dato in monoterapia.

Siamo solo agli inizi delle sperimentazioni sull'uomo. Gli studi successivi diranno come è meglio somministrarlo, con quale frequenza, in combinazione con quali altri trattamenti, se come coadiuvante della terapia antiretrovirale o magari in qualche strategia di cura, in combinazione con cART, altri anticorpi ed eventualmente altri farmaci.

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Siamo solo agli inizi delle sperimentazioni sull'uomo. Gli studi successivi diranno come è meglio somministrarlo, con quale frequenza, in combinazione con quali altri trattamenti, se come coadiuvante della terapia antiretrovirale o magari in qualche strategia di cura, in combinazione con cART, altri anticorpi ed eventualmente altri farmaci.

Senz'altro ma l'efficacia misurata dalla sperimentazione quanto è durata?

[Dora]

Siamo solo agli inizi delle sperimentazioni sull'uomo. Gli studi successivi diranno come è meglio somministrarlo, con quale frequenza, in combinazione con quali altri trattamenti, se come coadiuvante della terapia antiretrovirale o magari in qualche strategia di cura, in combinazione con cART, altri anticorpi ed eventualmente altri farmaci.

Senz'altro ma l'efficacia misurata dalla sperimentazione quanto è durata?

Prova a leggere il post sulla sperimentazioni. Il post completo, di cui fanno parte le figure. Vedrai che la risposta la trovi.