[STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN II

Ricerca scientifica finalizzata all'eradicazione o al controllo dell'infezione.
zimar
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da zimar » venerdì 6 marzo 2015, 20:47

Ciao Dora.

Dalle slide inserite dimmi se dico bene si evince che:

1)L'obbiettivo di questa sperimentazione sembrerebbe quello di far arrivare il malato ad essere un elite controller(il che non sarebbe male)

2)Dai dati a 64 settimane di somministrazione direi che ancora non ci siamo e che la strada forse non e' tanto giusta.

Ma quello che vorrei capire meglio se l han detto e':

1)A questo punto della sperimentazione quale sara' il loro prossimo passo?



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » sabato 7 marzo 2015, 7:27

zimar ha scritto:Ciao Dora.

Dalle slide inserite dimmi se dico bene si evince che:

1)L'obbiettivo di questa sperimentazione sembrerebbe quello di far arrivare il malato ad essere un elite controller(il che non sarebbe male)

2)Dai dati a 64 settimane di somministrazione direi che ancora non ci siamo e che la strada forse non e' tanto giusta.

Ma quello che vorrei capire meglio se l han detto e':

1)A questo punto della sperimentazione quale sara' il loro prossimo passo?
Tu sembri sempre pensare che le cose o sono bianche o sono nere, o si sanno o non si sanno, o si hanno immediatamente dei risultati conclusivi oppure si può buttare una ipotesi di lavoro nella spazzatura.
Non è così.
Se i CD8 funzionano bene, allora contribuiscono alla distruzione del reservoir. Questa non è un'ipotesi di lavoro di Sangamo, ma una teoria confermata da decine e decine di lavori indipendenti. L'idea innovativa di Sangamo è stata di aggiungere i CD8 ai CD4 resi CCR5 negativi e di indagare che cosa accadeva. L'obiettivo a lungo termine è quello di rendere simili ad elite controllers dei progressori normali. Quella raccontata oggi è solo una puntata nel lungo processo di sperimentazione di un'idea.
E se vedi i dati del controllo delle viremie alla sospensione della ART, c'è una persona su tre che ha ricevuto l'infusione di CD4 + CD8 che dopo 5 settimane è ancora undetectable e in un'altra il rebound è stato notevolmente dilazionato.
Dal mio punto di vista, questo è un successo e, anche senza contare il vero successo che sta avendo nel far aumentare in modo consistente e duraturo i CD4 e nel farli posizionare proprio dove servono di più, io mi auguro che Sangamo continui su questa strada e ci faccia presto sapere qualcosa di più sul ruolo avuto dai CD8 (cosa che hanno promesso di fare nel comunicato stampa e che io ho riportato nel mio post del 27 febbraio).



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » martedì 10 marzo 2015, 12:54

Seeking Alpha segue da molto tempo le avventure di Sangamo. Trattandosi di un sito di analisi finanziarie, il loro interesse non è prevalentemente scientifico e in passato si sono contraddistinti per avere preso delle cantonate enormi sulle ricerche di Sangamo. Dopo di allora, sono stati sempre estremamente critici su qualsiasi dichiarazione sia arrivata sull'SB-728-T.
Quindi l'attacco al alzo zero che ieri hanno fatto alla società di Richmond dovrebbe, a mio parere, essere preso con una dose molto alta di scetticismo.

Ciò nonostante, alcune delle loro critiche corrispondono in buona parte a quanto da anni, congresso dopo congresso, ho cercato di far notare:
  • - comunicati stampa inaffidabili, in cui l'entusiasmo per i risultati raggiunti eccede di gran lunga la reale consistenza dei risultati medesimi;
    - estrema confusione su chi fra i pazienti ha ricevuto quali trattamenti;
    - progressivo slittamento degli obiettivi finali, che avrebbe portato la società a minimizzare sempre più quel che è possibile ottenere grazie alla tecnologia delle ZFN applicata alla distruzione del CCR5 sui CD4: da eradicazione a cura funzionale, a temporaneo controllo delle viremie;
    - inefficacia dell'SB-728 se paragonato alla fantastica efficacia della ART;
    - incapacità di trovare un partner forte per lanciare l'SB-728.
Il terzo punto credo sia un realistico adattamento delle aspettative ai dati clinici emersi dalle sperimentazioni e non me la sento di accusare Sangamo di fare dei giochi di prestigio (sleight of hand - scrivono a Seeking Alpha). Ma che dalle parti di Sangamo si tenda a giocare un po' troppo con le parole temo sia una critica assai ben fondata.
Quanto al confronto fra ART e SB-728, mi pare che sia assolutamente prematuro.

Insomma, se si vuole parlar male di qualcuno o qualcosa di elementi se ne trovano sempre. Bisogna però vedere se certe critiche non finiscono con l'essere ingenerose.

Buona lettura:
Se il sito di Seeking Alpha si rifiuta di farvi leggere l'articolo completo, potete trovarlo anche qui.



skydrake
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da skydrake » venerdì 13 marzo 2015, 16:20

Altro articolo entusiastico, e fumoso, sull'accettazione da parte dell'FDA della richiesta di Investigational New Drug (IND) fatta da Sangamo :
http://www.medicaldaily.com/functional- ... als-325048



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » lunedì 21 settembre 2015, 13:50

Dora ha scritto:SANGAMO AL CROI 2015: le ultime notizie sul trial SB-728-1101 (Cytoxan®) e l’entrata in gioco dei CD8.

[...] Sangamo, che ha negli anni modificato notevolmente il tiro della propria strategia di cura, ritiene adesso che l’obiettivo più razionale da perseguire sia quello di un APPROCCIO IMMUNOLOGICO A UNA “CURA FUNZIONALE”.

La via per perseguire questo approccio immunologico consiste nel tentativo di imitare il fenotipo degli elite controller, capaci di controllare da soli la progressione dell’infezione grazie anche a elevati livelli di CD8 che esprimono bassi livelli di CCR5. In particolare, Sangamo vuole vedere se si riesce a ottenere un miglior controllo delle viremie una volta sospesa la ART aggiungendo dei CD8 ai CD4 modificati con SB-728-T.

Questo, se da un lato fa sperare in un miglior effetto antivirale del trattamento, semplifica anche il processo di preparazione delle cellule da reinfondere nei pazienti, perché consente di saltare la fase in cui si rimuovono i CD8 prima di modificare i CD4 con le ZFN.

Pertanto, alla conclusione dello studio è stata creata la nuova coorte 3* con 3 nuovi partecipanti. Costoro hanno ricevuto 1 g/m2 di Cytoxan come condizionamento e poi sono stati loro infusi, oltre ai CD4 modificati, anche dei CD8 (40,5±5,6% di CD4 e 46,9±6,4% di CD8). A 7 giorni dall’infusione, i CD8 sono aumentati in media di 2590 unità in due persone (i dati della terza persona non sono ancora disponibili).
Dopo 5 settimane di sospensione della ART, la viremia del primo soggetto rimane irrilevabile (mentre il tempo mediano prima del rebound nelle persone che hanno ricevuto solo i CD4 modificati è stato di 15±3 giorni).
Gli effetti della co-somministrazione dei CD8 sul controllo della viremia devono ancora essere studiati.
SANGAMO A ICAAC 2015: SCARNE (ma interessanti) NOTIZIE SULLA NUOVA COORTE "3*" DEL TRIAL SB-728-1101

Sangamo ha portato a ICAAC 2015 una anticipazione su 2 dei 3 partecipanti alla nuova coorte 3*, in cui al condizionamento con Cytoxan® è seguita l'infusione di CD4 e CD8 modificati, con l'idea di vedere se, alla sospensione della ART, i CD8 modificati riescono a migliorare il controllo delle viremie.
E da quanto dichiarato in un comunicato stampa parrebbe proprio di sì: superate le 16 settimane di sospensione terapeutica previste dal protocollo, 2 pazienti continuano a non aver bisogno di riprendere la ART, perché continuano a mantenere un controllo sulla replicazione del virus. Inoltre, i numeri di CD4 e CD8 sono stabilmente aumentati.

Dale Ando dichiara che questi risultati danno sostegno alla loro ipotesi di un meccanismo immunologico presente nell'azione dell'SB-728 e Sangamo ha dunque deciso di arruolare nel trial altri 5 volontari.

Mancano dei numeri e non so se questi siano riportati almeno nell'abstract, che non sono ancora riuscita a vedere.
Ma mi pare che la notizia sia estremamente interessante.



eccoqua
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da eccoqua » lunedì 21 settembre 2015, 21:18

ciao .. ma quanto durano queste sperimentazioni.. io non ho mai capito quanto tempo ci mettono a completare le 3 fasi .. qualcuno mi sa dire quanto tempo ci va ? grazie mille :)



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » martedì 22 settembre 2015, 6:38

eccoqua ha scritto:ma quanto durano queste sperimentazioni.. io non ho mai capito quanto tempo ci mettono a completare le 3 fasi .. qualcuno mi sa dire quanto tempo ci va ?
Non sono durate fisse, dipende dal tipo di sperimentazione.
Quella che sta facendo Sangamo è la prima nel suo genere, quindi è impossibile dire in quanto tempo sarà completata. Inoltre, si tratta della sperimentazione su una terapia genica, per la quale sono richieste cautele maggiori che per i farmaci standard.
E aggiungerei anche che, per quanto seguendo questa sperimentazione in modo costante si possa avere l'impressione che la sua durata sia dilatata, di fatto è un'impressione illusoria, perché il primo trial clinico è iniziato solo nel 2010 e 5 anni sono davvero pochi per ricerche così complesse.
Infine, i cambiamenti in corso che Sangamo sta facendo rispetto al progetto iniziale a me non sembrano opportunistici, ma piuttosto molto intelligenti: se tu fai un'ipotesi e mettendola a confronto con la realtà scopri che è giusta solo in parte, se sei un ricercatore serio devi correggere la tua ipotesi per tenere conto di quello che la realtà ti ha insegnato. Altrimenti sei un negazionista, oppure un buffone, che prende in giro sé stesso prima ancora dei malati e dei finanziatori.
Va da sé, però, che se si devono modificare i protocolli questo causi dei ritardi.
E un'ultimissima cosa: mentre le persone che hanno partecipato ad altri trial in cui si indagavano sostanze che dovrebbero in futuro portare a una cura non hanno avuto nessun beneficio personale dalle sostanze sperimentate (come era atteso), chi ha partecipato ai trial di Sangamo fatti finora HA AVUTO UN AUMENTO SIGNIFICATIVO E DURATURO DEI CD4 - così significativo che Matt Sharp, un attivista (*) che (soprav)viveva da anni con CD4 molto bassi e continue polmoniti, a distanza di quasi 5 anni continua ad avere buoni numeri di CD4 e di polmoniti non ne ha avute più.


(*)

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Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » martedì 22 settembre 2015, 10:40

Dora ha scritto:Mancano dei numeri e non so se questi siano riportati almeno nell'abstract, che non sono ancora riuscita a vedere.
Ma mi pare che la notizia sia estremamente interessante.
Ecco l'abstract, con qualche numero:

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eccoqua
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da eccoqua » martedì 22 settembre 2015, 11:22

Grazie Dora per la risposta .. sei un amore... :)



Dora
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Re: [STUDI] Sangamo: CD4 e staminali resi CCR5- mediante ZFN

Messaggio da Dora » mercoledì 30 settembre 2015, 20:00

Dora ha scritto:SANGAMO A ICAAC 2015: SCARNE (ma interessanti) NOTIZIE SULLA NUOVA COORTE "3*" DEL TRIAL SB-728-1101

Sangamo ha portato a ICAAC 2015 una anticipazione su 2 dei 3 partecipanti alla nuova coorte 3*, in cui al condizionamento con Cytoxan® è seguita l'infusione di CD4 e CD8 modificati, con l'idea di vedere se, alla sospensione della ART, i CD8 modificati riescono a migliorare il controllo delle viremie.
E da quanto dichiarato in un comunicato stampa parrebbe proprio di sì: superate le 16 settimane di sospensione terapeutica previste dal protocollo, 2 pazienti continuano a non aver bisogno di riprendere la ART, perché continuano a mantenere un controllo sulla replicazione del virus. Inoltre, i numeri di CD4 e CD8 sono stabilmente aumentati.

Dale Ando dichiara che questi risultati danno sostegno alla loro ipotesi di un meccanismo immunologico presente nell'azione dell'SB-728 e Sangamo ha dunque deciso di arruolare nel trial altri 5 volontari.

Mancano dei numeri e non so se questi siano riportati almeno nell'abstract, che non sono ancora riuscita a vedere.
Ma mi pare che la notizia sia estremamente interessante.
Grazie a J.Levin, sono ora disponibili le slides della presentazione di Sangamo a ICAAC. Quelle postate qui sono relative alla coorte 3* in cui la distruzione del gene CCR5 mediante ZFN è stata fatta sia sui CD4, sia sui CD8. Sono i valori di CD4, CD8, HIV RNA dei 2 partecipanti su 3 che stanno proseguendo l'interruzione della ART e la valutazione sintetica che ne dà Sangamo.
Io non sono proprio sicura che quei due (soprattutto il secondo, 01 070) siano stati messi in una situazione davvero simile a quella degli elite (sintetizzata nelle due slides più piccole qui sotto, che vengono dalla presentazione all'ultimo CROI), inoltre nulla ci assicura che riusciranno a mantenere un controllo prolungato sulle viremie. Resta però il fatto che, dopo un gran numero di delusioni, questo passo avanti nella ricerca di Sangamo mi pare vada finalmente nella giusta direzione.

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