"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[Dora]

Ciao Dora,

è prassi frequente discutere con scienziati di un certo calibro le modalità secondo cui impostare un trial di fase II oppure questa è la prima volta che un azienda farmaceutica decide di condividere con i massimi esperti mondiali in tema di ricerca di una cura i propri risultati?

Ciao Andrewit,

non so se si possa già parlare di prassi consolidata, perché siamo proprio agli inizi dei trial di fase II su questo tipo di ricerche, però in altri campi sì, è normale mettere insieme diversi scienziati importanti per fare sperimentazioni ambiziose. Credo che Bionor abbia sentito l'esigenza di circondarsi di esperti per iniziare a tracciare una strada nuova. I tre danesi Tholstrup, Sogaard e Ostergaard, che hanno condotto le sperimentazioni precedenti (e che stanno lavorando anche sul panobinostat), non potevano evidentemente bastare.

D'altra parte, le persone che lavorano sulla ricerca di una cura dell'HIV non è che siano milioni e sono in contatto più o meno stretto le une con le altre. Dal 2011, quando sono iniziati i seminari "Toward a cure" subito prima dei congressi annuali IAS/AIDS, gli incontri e gli scambi si sono intensificati in modo formale, è stata anche creata una specie di road map in cui sono elencati i problemi da risolvere e le possibili strategie per arrivare a una cura e che ha visto l'unirsi di gruppi di lavoro con esperienze diverse, anche in settori che prima erano abbastanza lontani dalla ricerca su HIV/AIDS come ad esempio gli oncologi.
Tutte queste persone si incontrano in modo regolare, in seminari e congressi dedicati proprio a farli discutere insieme delle strategie di cura mentre presentano i risultati delle loro ricerche. Quindi credo sia nelle cose che ad impostare un trial come quello del Vacc-4x + una sostanza antilatenza (presumibilmente ancora la romidepsina), che è pure multicentrico, vengano chiamati alcuni fra gli scienziati che più stanno studiando lo shock and kill.

Un trial analogo in partenza è quello, (stra)finanziato dagli NIH e condotto da David Margolis, sul vaccino terapeutico di Argos, AGS-004, e il vorinostat. Ma quel vaccino è andato meno bene del Vacc-4x e il vorinostat è molto meno potente della romidepsina. Quindi, almeno sulla carta, non credo che da questa sperimentazione arriveranno sorprese meravigliose. In ogni caso, anche qui collaborano una piccola società che produce il vaccino (con uno sponsor però molto potente come il governo degli Stati Uniti), un'altra società che produce la sostanza antilatenza (per il vorinostat la Merck - mentre per la romidepsina è Celgene) e diversi scienziati fra quelli ai vertici in questo tipo di ricerche.

[Andrewit]

Grazie mille Dora per l'esauriente risposta.

Il fatto che Bionor discuta con i massimi esperti internazionali le modalitá di impostazione del trial é rassicurante.

Speriamo arrivino presto risultati interessanti.

Ciao

[andonio]

Mi pare che non sia gia stato linkato: il 13 maggio la Bionor ha pubblicato il resoconto (finanziario) del primo trimestre 2015: http://www.bionorpharma.com/en/News/201 ... wlzOY-.ips

Le slides ( http://www.bionorpharma.com/filestore/Q ... tation.pdf ) sono molto simili a quelle di fine 2014, ma c'e' a mio parere almeno un dato interessante sulla slide 15 (o per lo meno, uno dei pochi dati quantitativi che si trovano )

Total HIV DNA data showed a trend towards a decreasing latent reservoir size following vaccinations and romidepsin infusions compared to baseline as a 21% mean decrease in total HIV DNA was observed between baseline and post-infusion levels.

[Dora]

Le slides ( http://www.bionorpharma.com/filestore/Q ... tation.pdf ) sono molto simili a quelle di fine 2014, ma c'e' a mio parere almeno un dato interessante sulla slide 15 (o per lo meno, uno dei pochi dati quantitativi che si trovano )

Ciao Andonio, ben arrivato.
L'hai notato anche tu, eh? L'assenza di numeri nei comunicati stampa (e perfino nelle presentazioni per gli investitori!) è uno dei varchi attraverso cui si insinua la possibilità per ricercatori e società di farsi belli - o di raccontar balle.

Vedremo a luglio allo IAS che cosa avranno da raccontarci Bionor e scienziati danesi. Credo che allora presenteranno gli aggiornamenti che aspettiamo e i numeri non potranno mancare.

[Datex]

in italia soffriamo tutti della sindrome da diffidenza acquisita. non voglio difendere a tutti i costi bionor (non ho azioni e non faccio parte del management) ma penso che sia anche un pò presto per dare dei dati definitivi. in realtà uno lo hanno comunicato, ovvero che il reservoir è diminuito del 21% (cosa non da poco) e che quindi la combinazione ha un effetto sulle cellule latentemente infette. bionor è tra l'altro l'unica società così avanti negli studi e con la creazione di un comitato scientifico credo stiano dimostrando che vogliono veramente sapere cosa sta succedendo nei loro trial.

[Dora]

ROMIDEPSINA CONTRO LA LATENZA DI HIV: I RISULTATI DELLA PRIMA PARTE DEL TRIAL REDUC (romidepsina + Vacc-4x)

È uscito ieri su PLoS PATHOGENS il lavoro della Aarhus University in collaborazione con Bionor sulla conclusione della fase A del trial REDUC, quella relativa alla somministrazione di una infusione a settimana per tre settimane di romidepsina, per indagarne sicurezza, tollerabilità e efficacia: The Depsipeptide Romidepsin Reverses HIV-1 Latency In Vivo.

I dati erano stati anticipati l’anno scorso a Melbourne, al simposio sulla cura di AIDS 2014 (ne parlammo da qui in poi). Ora ricevono una veste definitiva e un’interpretazione provvisoria, che sarà da integrare a quella dei risultati della parte B del trial, sull’efficacia dell’azione combinata di HDACi + vaccino terapeutico.

Ricapitolando: la sperimentazione ha coinvolto 6 persone, 5 uomini e una donna, tutti di origine caucasica, con un’età mediana di 56 anni, in ART da una mediana di 10 anni e viremia soppressa da una mediana di 9 anni.
Nella tabella che segue sono riassunte tutte le informazioni rilevanti sulle caratteristiche dei partecipanti:



I volontari hanno ricevuto un’infusione alla settimana di 5 mg/m2 di romidepsina (poco più di un terzo della dose usata nei pazienti oncologici), per tre settimane consecutive, e poi sono stati monitorati per 10 settimane. Tutti hanno avuto qualche effetto collaterale, ma si è trattato di cose di poco conto (nausea, fatigue) e tutte passate rapidamente.

Gli HDACi hanno mostrato in vitro e nei modelli animali di interferire con la funzionalità di diverse cellule del sistema immunitario, soprattutto le cellule dendritiche plasmacitoidi, i macrofagi e i neutrofili, portando ad aumentare il rischio di infezioni. Durante i trial clinici contro la latenza di HIV, però, questo effetto non è stato osservato. E così è avvenuto anche nel trial sulla romidepsina. Inoltre, non si sono osservate diminuzioni significative o permanenti nei neutrofili, nei monociti, nei CD4 o nei CD8, né nelle piastrine.
Quindi i dati raccolti in questo trial suggeriscono che la romidepsina, nel dosaggio adottato qui, abbia un profilo di sicurezza accettabile.

Non sono stati fatti studi sugli effetti in vivo di questo HDACi sulla sotto- e sovra-regolazione dell’espressione genica, come invece ha fatto la Lewin con il vorinostat. Ma immagino che Søgaard e colleghi prima o poi qualche studio del genere dovranno farlo.

Quanto all’efficacia della romidepsina come farmaco anti-latenza, qui le cose si complicano un po’. Infatti, dopo la somministrazione di romidepsina si sono visti degli aumenti nei livelli di acetilazione istonica e questi sono stati più sensibili nella seconda e nella terza somministrazione, a indicare che lo stato di iperacetilazione indotto dalla prima infusione non era tornato ai livelli di partenza quando è stata fatta la seconda. Si è dunque avuto un effetto crescente sulla trascrizione di HIV – e questo è stato misurato: si è visto infatti un aumento significativo (da 2,8 a 5 volte) dell’RNA virale associato alle cellule.

È più o meno quel che è accaduto nei trial sul vorinostat e in quello sul panobinostat.

La romidepsina, però, ha dato qualcosa in più: in tutti i partecipanti è stato possibile misurare un aumento della viremia nel sangue. Non una gran cosa, sia chiaro, ma comunque qualcosa – fra le 21 e le 119 copie/mL - che è stato possibile misurare con dei test standard (mentre nel caso del panobinostat per vedere in qualche paziente un aumento dell’HIV RNA nel plasma avevano dovuto usare un single copy assay).
Poiché questo è avvenuto proprio subito dopo le infusioni e durante il follow up le viremie di tutti sono tornate irrilevabili, Søgaard e colleghi ne hanno dedotto che fosse virus riattivato dal reservoir (e non, per esempio, che si fossero create delle mutazioni resistenti).
E questo è molto probabile, ma se avessero fatto qualche analisi filogenetica – come fecero nel trial sul panobinostat – invece che una ragionevole deduzione adesso avrebbero una conferma (o una smentita). Forse stanno ancora facendo queste analisi, però nell’articolo non c’è neppure un cenno ad approfondimenti in corso.



Abbiamo finalmente in mano un farmaco anti-latenza che funziona?
Non proprio, purtroppo, perché dove anche la romidepsina ha fallito – proprio come già il vorinostat e il panobinostat – è nell’incidere sulle dimensioni del reservoir latente: riattiva, sì, la trascrizione del virus, ma forse non abbastanza perché si possa misurare una diminuzione di una qualche consistenza nella frequenza di CD4 che hanno HIV DNA integrato nel loro genoma, o almeno in quelle cellule che ospitano virus capace di essere indotto a replicarsi.



Quindi è vero che un miglioramento rispetto agli altri HDACi c’è stato, ed è vero che si è vista in vivo una inversione della latenza che ha portato a un visibile aumento dell’RNA virale nel sangue. Ma allo stato dei fatti è un miglioramento inutile, perché quello che serve è distruggere il reservoir, non avere più virus che circola nel sangue senza che si sappia esattamente quante cellule infette hanno ricominciato a produrre virus sul totale dei CD4 latentemente infetti.

Una buona notizia però c’è.
Ed è che, contro tutte le aspettative ricavate dagli studi in vitro, la romidepsina non sembra aver danneggiato la funzionalità né dei CD4, né dei CD8.
Un bel sollievo, dato che un lavoro dell’MIT dell’anno scorso aveva constatato in vitro delle tossicità della romidepsina tali da danneggiare così seriamente i CD8 da renderli incapaci di uccidere le cellule infette in cui il virus è stato riattivato.
Invece no, qui Søgaard e colleghi hanno visto che la romidepsina non ha alterato le proporzioni dei linfociti T HIV-specifici, né ha inibito la produzione di citochine da parte dei linfociti T, né ha indotto cambiamenti nelle cellule tali da far pensare che la loro capacità di risposta sia alterata.

Naturalmente questo studio, fatto su soltanto 6 persone, ha una forza statistica molto limitata. Ma è importante che gli effetti della romidepsina si siano visti in tutti i partecipanti (non andò così con il panobinostat e men che meno con il vorinostat, per il quale Margolis andò a scegliersi specificamente dei pazienti che fin dall’inizio si sapesse che potevano rispondere al farmaco – la Lewin no, prese chiunque, ma i risultati furono comunque modestissimi).

Lo scorso maggio, Bionor ha annunciato di avere i risultati parziali della parte B del trial REDUC, quella in cui è stato somministrato il Vacc-4x prima delle infusioni di romidepsina. In un resoconto finanziario reso pubblico a inizio giugno, Bionor ha parlato di un aumento della viremia quantificabile in soltanto 2 pazienti su 9 (ipotizzando un effetto immunologico del vaccino sui meccanismi di replicazione dell’HIV), ma in compenso di una “tendenza verso la diminuzione del reservoir latente”, con una diminuzione media del 21% dei livelli di HIV DNA totale.

Se questo dato verrà confermato, visto che al reservoir la romidepsina da sola sembra aver fatto ben poco, si potrà pensare che il Vacc-4x ha dato un contributo fondamentale?

I risultati della parte B del trial dovrebbero arrivare entro la fine di quest’anno.

[gibboland]

-comunicato stampa-

link
ciaooooo

[admeto]

Non so se abbia un qualche rilievo, ma noto che ci sono molte differenze tra l'attuale composizione del Clinical Advisory Board e quella resa nota il 5 maggio scorso.

[Andrewit]

Bionor in una nota per gli investitori ha annunciato oggi di aver concluso positivamente il trial REDUC e l'azienda si dice pronta per richiedere le dovute autorizzazioni per far partire un nuovo trial di fase II (BIOSKILL) con lo scopo di indagare e (si spera) confermare su larga scala i risultati appena raggiunti con il completamento dello studio REDUC. I risultati del trial reduc saranno resi pubblici entro la fine del 2015 e speriamo che ci siano davvero novità positive per tutti noi.

Qui la fonte della news: http://www.bionorpharma.com/en/Media/Ne ... wlzW1o.ips

Ciao Dora, tu cosa ne pensi?

Un saluto a tutti.

[Dora]

Bionor in una nota per gli investitori ha annunciato oggi di aver concluso positivamente il trial REDUC e l'azienda si dice pronta per richiedere le dovute autorizzazioni per far partire un nuovo trial di fase II (BIOSKILL) con lo scopo di indagare e (si spera) confermare su larga scala i risultati appena raggiunti con il completamento dello studio REDUC. I risultati del trial reduc saranno resi pubblici entro la fine del 2015 e speriamo che ci siano davvero novità positive per tutti noi.

Qui la fonte della news: http://www.bionorpharma.com/en/Media/Ne ... wlzW1o.ips

Ciao Dora, tu cosa ne pensi?

Un saluto a tutti.

Mah ... Prima di dire qualsiasi cosa, io quei dati del trial REDUC vorrei vederli.Magari li presentano a Miami il mese prossimo (sto aspettando di vedere il programma definitivo), sennó c'è da aspettare il CROI a febbraio, oppure un articolo.
Quanto al trial di fase II, ovviamente mi fa piacere che parta. Però anche qui aspetterei di vedere il protocollo appena lo pubblicano in ClinicalTrials.gov.
Ti spiace se ci riaggiorniamo?