"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[ThunderGuy]

Sembra interessante. Poi magari non sarà risolutivo, ma sono passi in avanti . Prima o poi ci si arriva

[Keanu]

I CD4 sono aumentati con questo approccio certo, la tollerabilità è stata quasi accertata,ma è meglio andarci cauti quando si parla di HIV.Io bacerei a terra anche se riuscissero a trasformare l'AIDS in un'influenza,facendo una cura di una settimana all'anno e per tutta la vita, che renda il virus,comunque integrato nel mio organismo come tanti altri, innocuo e senza capacità infettiva.Un sogno!

[Dora]

Dora, tu cosa ne pensi?

Ciao Faxtor.
Ci sono tanti aspetti che mi piacciono, e qualcuno che mi piace meno.
Anzitutto, abituata alle estreme lentezze di alcune sperimentazioni sui vaccini terapeutici e agli impenetrabili misteri che circondano i dati che li riguardano, apprezzo molto che Bionor riesca a rimanere entro i tempi fissati e pubblichi costantemente dei comunicati stampa con cui ci aggiorna. Dipenderà dal fatto che è una piccola società che deve rendere conto a molti di quello che fa, o dal fatto che nell'Europa del nord c'è un atteggiamento diverso nei confronti della ricerca rispetto a quello che ancora domina da noi, ma a me va molto meglio così.

Il Vacc-4x non ha dato risultati da far gridare al miracolo nelle sperimentazioni cliniche in cui è stato testato da solo, infatti Bionor sta lavorando anche al Vacc-C5 e pensa di usarli insieme. Questo vaccino non ha permesso a chi l'ha ricevuto di rimanere senza farmaci per un tempo più lungo rispetto a chi ha preso il placebo, quindi si porta appresso un mezzo fallimento.
Ha però consentito un certo controllo delle viremie quando è stata sospesa la ART e probabilmente è quanto di meglio al momento ci sia.
Inoltre, la sua sicurezza e tollerablità e la sua immunogenicità sono state confermate: non ha causato effetti avversi di rilievo e, nelle persone che hanno completato i 6 mesi di interruzione terapeutica, le risposte proliferative agli antigeni del Vacc-4x sono aumentate nel tempo, sia nella popolazione dei CD4, sia in quella dei CD8.

Teniamo poi sempre conto che la storia dei vaccini terapeutici nell'infezione da HIV non vanta i trionfi che possono vantare gli antiretrovirali, anzi è costellata di delusioni e di sconfitte; quindi una riduzione del 64% delle viremie alla sospensione della ART non è cosa da disprezzare, soprattutto perché quando, in un trial di "reboosting", è stata somministrata una seconda dose di vaccino, si è vista un'ulteriore piccola riduzione della viremia media rispetto al set point - anche se non è ancora ben chiaro se valga la pena o no di fare un richiamo.

Quello che io trovo interessante riguardo al Vacc-4x è il proposito di utilizzarlo all'interno di un approccio più complesso per arrivare a un controllo della viremia senza farmaci - quello che in genere si intende con termini come "cura funzionale" o "remissione" dell'infezione.

Venendo a questa specifica sperimentazione del Vacc-4x supportato da lenalidomide, non posso negare che in me il Revlimid qualche inquietudine la faccia nascere: è un antitumorale derivato dalla talidomide e viene usato qui per la sua funzione immunomodulante, perché si è visto che stimola l'immunità cellulo-mediata dei linfociti T e delle cellule Natural Killer e aumenta anche il numero delle NK.
Ma non è come prendere un'aspirina; inoltre è teratogeno (può indurre malformazioni nel feto), quindi è assolutamente necessario evitare una gravidanza durante il periodo di assunzione (infatti le donne arruolate nel trial hanno fra i 50 e i 55 anni). Fra l'altro, l'anno scorso la FDA ha fatto sospendere un trial in cui veniva studiato contro la leucemia linfatica, perché morivano più pazienti trattati con lenalidomide rispetto a quelli trattati con un altro chemioterapico, il chlorambucil.

Nel trial di Vacc-4x + lenalinomide, i pazienti arruolati erano immunologic non responders, cioè persone che, pur raggiungendo un'ottima soppressione della viremia grazie alla ART, non vedono crescere il numero dei loro CD4 anche dopo diversi anni di terapia. Questo accade a una porzione non trascurabile di persone, in genere pazienti che sono arrivati molto tardi alla diagnosi. Mentre per chi ha un buon recupero dei CD4 i rischi di eventi AIDS e non-AIDS correlati crollano, per gli immunologic non responders rimangono abbastanza elevati. Quindi trovare un modo per far salire i loro CD4 è un imperativo della ricerca sull'HIV.

Purtroppo, finora di strade sicure e praticabili per far aumentare il numero dei CD4 non se ne sono trovate. Per esempio, Sangamo forse una strada, anche se poco praticabile, l'ha trovata con le sue infusioni di CD4 geneticamente modificati - ma ha altre priorità e non pare al momento molto interessata a concentrarsi sugli immunologic non responders.
Se dunque Bionor, anche solo parzialmente, riesce - come pare sia riuscita - in questo intento, io credo che già questo sia da considerare un successo.

Ora, anche se nel gruppo di persone che hanno ricevuto il trattamento completo si è visto un aumento medio dei CD4 del 30% mentre in chi ha ricevuto solo il vaccino l'aumento è stato soltanto del 17%, la significatività statistica non è stata raggiunta. Quindi interpretare questi dati al momento è difficile. Però ha ragione Bionor a notare che lo studio era piccolo ed è probabile che con un maggior numero di pazienti trattati si vedano differenze più significative.
Non sappiamo inoltre se questi aumenti dei CD4 siano duraturi.
Quindi serviranno una sperimentazione più ampia e una lunga durata del follow up.

L'ultima cosa: eventi avversi gravi dipendenti dal vaccino o dalla lenalidomide non se ne sono visti. E questo è ovviamente un sollievo.


Uff ... pensavo di risponderti con due parole e mi sono resa conto solo ora di avere scritto un post lunghissimo.

[Faxtor]

Dora, tu cosa ne pensi?

Ciao Faxtor.
Ci sono tanti aspetti che mi piacciono, e qualcuno che mi piace meno.
Anzitutto, abituata alle estreme lentezze di alcune sperimentazioni sui vaccini terapeutici e agli impenetrabili misteri che circondano i dati che li riguardano, apprezzo molto che Bionor riesca a rimanere entro i tempi fissati e pubblichi costantemente dei comunicati stampa con cui ci aggiorna. Dipenderà dal fatto che è una piccola società che deve rendere conto a molti di quello che fa, o dal fatto che nell'Europa del nord c'è un atteggiamento diverso nei confronti della ricerca rispetto a quello che ancora domina da noi, ma a me va molto meglio così.

Il Vacc-4x non ha dato risultati da far gridare al miracolo nelle sperimentazioni cliniche in cui è stato testato da solo, infatti Bionor sta lavorando anche al Vacc-C5 e pensa di usarli insieme. Questo vaccino non ha permesso a chi l'ha ricevuto di rimanere senza farmaci per un tempo più lungo rispetto a chi ha preso il placebo, quindi si porta appresso un mezzo fallimento.
Ha però consentito un certo controllo delle viremie quando è stata sospesa la ART e probabilmente è quanto di meglio al momento ci sia.
Inoltre, la sua sicurezza e tollerablità e la sua immunogenicità sono state confermate: non ha causato effetti avversi di rilievo e, nelle persone che hanno completato i 6 mesi di interruzione terapeutica, le risposte proliferative agli antigeni del Vacc-4x sono aumentate nel tempo, sia nella popolazione dei CD4, sia in quella dei CD8.

Teniamo poi sempre conto che la storia dei vaccini terapeutici nell'infezione da HIV non vanta i trionfi che possono vantare gli antiretrovirali, anzi è costellata di delusioni e di sconfitte; quindi una riduzione del 64% delle viremie alla sospensione della ART non è cosa da disprezzare, soprattutto perché quando, in un trial di "reboosting", è stata somministrata una seconda dose di vaccino, si è vista un'ulteriore piccola riduzione della viremia media rispetto al set point - anche se non è ancora ben chiaro se valga la pena o no di fare un richiamo.

Quello che io trovo interessante riguardo al Vacc-4x è il proposito di utilizzarlo all'interno di un approccio più complesso per arrivare a un controllo della viremia senza farmaci - quello che in genere si intende con termini come "cura funzionale" o "remissione" dell'infezione.

Venendo a questa specifica sperimentazione del Vacc-4x supportato da lenalidomide, non posso negare che in me il Revlimid qualche inquietudine la faccia nascere: è un antitumorale derivato dalla talidomide e viene usato qui per la sua funzione immunomodulante, perché si è visto che stimola l'immunità cellulo-mediata dei linfociti T e delle cellule Natural Killer e aumenta anche il numero delle NK.
Ma non è come prendere un'aspirina; inoltre è teratogeno (può indurre malformazioni nel feto), quindi è assolutamente necessario evitare una gravidanza durante il periodo di assunzione (infatti le donne arruolate nel trial hanno fra i 50 e i 55 anni). Fra l'altro, l'anno scorso la FDA ha fatto sospendere un trial in cui veniva studiato contro la leucemia linfatica, perché morivano più pazienti trattati con lenalidomide rispetto a quelli trattati con un altro chemioterapico, il chlorambucil.

Nel trial di Vacc-4x + lenalinomide, i pazienti arruolati erano immunologic non responders, cioè persone che, pur raggiungendo un'ottima soppressione della viremia grazie alla ART, non vedono crescere il numero dei loro CD4 anche dopo diversi anni di terapia. Questo accade a una porzione non trascurabile di persone, in genere pazienti che sono arrivati molto tardi alla diagnosi. Mentre per chi ha un buon recupero dei CD4 i rischi di eventi AIDS e non-AIDS correlati crollano, per gli immunologic non responders rimangono abbastanza elevati. Quindi trovare un modo per far salire i loro CD4 è un imperativo della ricerca sull'HIV.

Purtroppo, finora di strade sicure e praticabili per far aumentare il numero dei CD4 non se ne sono trovate. Per esempio, Sangamo forse una strada, anche se poco praticabile, l'ha trovata con le sue infusioni di CD4 geneticamente modificati - ma ha altre priorità e non pare al momento molto interessata a concentrarsi sugli immunologic non responders.
Se dunque Bionor, anche solo parzialmente, riesce - come pare sia riuscita - in questo intento, io credo che già questo sia da considerare un successo.

Ora, anche se nel gruppo di persone che hanno ricevuto il trattamento completo si è visto un aumento medio dei CD4 del 30% mentre in chi ha ricevuto solo il vaccino l'aumento è stato soltanto del 17%, la significatività statistica non è stata raggiunta. Quindi interpretare questi dati al momento è difficile. Però ha ragione Bionor a notare che lo studio era piccolo ed è probabile che con un maggior numero di pazienti trattati si vedano differenze più significative.
Non sappiamo inoltre se questi aumenti dei CD4 siano duraturi.
Quindi serviranno una sperimentazione più ampia e una lunga durata del follow up.

L'ultima cosa: eventi avversi gravi dipendenti dal vaccino o dalla lenalidomide non se ne sono visti. E questo è ovviamente un sollievo.


Uff ... pensavo di risponderti con due parole e mi sono resa conto solo ora di avere scritto un post lunghissimo.

Grazie mille Dora.
Non credo sarei stato in grado da solo di raccogliere tutte queste informazioni in un unico post.....Grazie ancora

[Datex]

stavo consultando il sito della Bionor e da quello che dicono il loro vaccino Vacc-4, uno dei due attualmente in fase clinica, sembra avere la proprietà di indirizzare le cellule CD8 ad attaccare una regione conservata del virus, ovvero la proteina p24 che si trova nel capside. In teoria quindi, se non mi sfugge qualcosa, questo vaccino potrebbe avere le proprietà richieste dai requisiti di Siliciano, ovvero di essere in grado ad indirizzare le cellule killer verso un target non mutato del virus.

[rospino]

stavo consultando il sito della Bionor e da quello che dicono il loro vaccino Vacc-4, uno dei due attualmente in fase clinica, sembra avere la proprietà di indirizzare le cellule CD8 ad attaccare una regione conservata del virus, ovvero la proteina p24 che si trova nel capside. In teoria quindi, se non mi sfugge qualcosa, questo vaccino potrebbe avere le proprietà richieste dai requisiti di Siliciano, ovvero di essere in grado ad indirizzare le cellule killer verso un target non mutato del virus.

Dora è giustamente molto precisa nell'organizzazione di questa sezione e penso che abbia già affrontato l'argomento. Quindi prova a dare un'occhiata a: Vacc-4x (Bionor), vaccino TERAPEUTICO: dati sulla fase IIB e al seguito del thread: "KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[Datex]

grazie per i link. me li sono letti tutti col tempo. è già da un pò di anni che vi seguo

sapevo che il vacc-4 da solo non fa molto ma che forse in una strategia di shock & kill possa rivelarsi più efficace. ed è quello che stanno testando ora quelli della bionor. mi riferivo quindi all'ultima scoperta di siliciano che pone l'attenzione sulle regioni conservate del virus per poterlo attaccare efficacemente. il vacc-4 ha questa caratteristica in quanto dovrebbe stimolare una risposta immunitaria che va a mirare la proteina p24.

[Dora]

stavo consultando il sito della Bionor e da quello che dicono il loro vaccino Vacc-4, uno dei due attualmente in fase clinica, sembra avere la proprietà di indirizzare le cellule CD8 ad attaccare una regione conservata del virus, ovvero la proteina p24 che si trova nel capside. In teoria quindi, se non mi sfugge qualcosa, questo vaccino potrebbe avere le proprietà richieste dai requisiti di Siliciano, ovvero di essere in grado ad indirizzare le cellule killer verso un target non mutato del virus.

sapevo che il vacc-4 da solo non fa molto ma che forse in una strategia di shock & kill possa rivelarsi più efficace. ed è quello che stanno testando ora quelli della bionor. mi riferivo quindi all'ultima scoperta di siliciano che pone l'attenzione sulle regioni conservate del virus per poterlo attaccare efficacemente. il vacc-4 ha questa caratteristica in quanto dovrebbe stimolare una risposta immunitaria che va a mirare la proteina p24.

Anzitutto, ti ringrazio per avere letto il mio post e aver aperto la discussione sull’ultimo lavoro di Siliciano, che a me pare una ricerca da cui difficilmente chi lavora sui vaccini terapeutici e/o sulla cura potrà prescindere di qui in avanti.
E poi vorrei dirti che, per come io ho inteso la Lettera a Nature, anche il Vacc-4x rientra nel numero dei vaccini che non vanno bene.
Infatti, io conosco soltanto il vaccino al CMV di Picker che mi sembra rispondere esattamente alla questione dell’immunodominanza degli epitopi posta da Siliciano e ha dimostrato nelle scimmie di saper insegnare ai CD8 a riconoscere un grandissimo numero di epitopi dell’SIV che normalmente sfuggono alla risposta cellulare immune, violando le regole comunemente accettate sul riconoscimento degli epitopi da parte dei CD8 e l’immunodominanza (ricordo che al CROI di due anni fa Picker disse che era così stupito da quanto aveva visto, che si era sentito come Alice che precipita nella tana del Coniglio).

Tutti gli altri vaccini inventati in questi anni - e tieni conto che questo di Bionor è vecchio di più di 10 anni – sono comunque stati concepiti per dirigersi contro epitopi conservati. La mutabilità dell’HIV è una questione ben nota da tantissimo tempo, quindi chiunque abbia cercato di creare un vaccino sapeva che doveva rivolgersi alle regioni che restano costanti, quelle senza le quali l’HIV smette di essere HIV.

I CD8 lasciati a sé stessi si concentrano su un piccolo numero di epitopi e per di più su epitopi non davvero vitali alla sopravvivenza del virus. Inoltre, entrano in gioco in ritardo, lasciando il tempo al crearsi di una gerarchia delle risposte immuni.
Il problema con tutti i vaccini basati sui CTL è stato finora che sono riusciti ad espandere troppo poco la serie di epitopi virali cui i CD8 sanno rispondere. Quindi il virus continua a sfuggire alla risposta immune.

Ora io non sono in grado di dire se l’avere come obiettivo le regioni conservate della Gag sulla p24 renda il Vacc-4x diverso dagli altri vaccini basati sui CTL (direi di no, dal momento che anche tanti altri vaccini si sono rivolti proprio lì). È vero che un certo controllo sulle viremie l’ha dato e i set point un pochino li ha abbassati, mentre altri che hanno affrontato la prova delle sospensioni terapeutiche sono stati un disastro (vedi l’ultimo flop dell’AGS-004). Ma non si può proprio parlare di numeri commuoventi.
In ogni caso, come ricordavi tu, abbiamo la fortuna di poterlo vedere già all’opera in una sperimentazione clinica con la romidepsina. Quindi, aspettiamo un po’ e speriamo che riesca a stupirci.

[Datex]

grazie dora. è sempre un piacere discutere con te. purtroppo su altri forum non ho trovato questa apertura e questa competenza.

personalmente ho molta speranza nel vacc-4 in quanto è quello nelle fasi più avanzate di studio e si sta muovendo rapidamente. bionor ha investito tanto e loro stessi ammettono che se fallirà tutta la società sarà in gravi difficoltà perchè dovranno rendere conto agli investitori che dopo un flop non daranno più un centesimo per questo studio.

capisco il discorso dei cd8 ma ho letto che anche il vaccino di picker non ha funzionato in tutte le scimmie a cui è stato dato. inoltre l'efficacia nell'uomo rimane ancora tutta da dimostrare. non saprei.

spero che bionor stia facendo misurazioni sul dna latente del virus per vedere se ci sono variazioni. sarebbe già un ottimo risultato riuscire a scalfire il reservoir in qualche modo. questo indicherebbe la strada da seguire.

[Datex]

riusciresti a postare la lettera intera di nature? l'articolo è a pagamento e non riesco a leggerlo.