"KICK, KILL & BOOST": Vacc-4x + HDACi + lenalidomide

[Dora]

bionor ha investito tanto e loro stessi ammettono che se fallirà tutta la società sarà in gravi difficoltà perchè dovranno rendere conto agli investitori che dopo un flop non daranno più un centesimo per questo studio.

Questa è una cosa che a me preoccupa un po', perché non vorrei mai che sostenessero oltre ogni decenza un progetto fallimentare proprio per non perdere finanziamenti.

capisco il discorso dei cd8 ma ho letto che anche il vaccino di picker non ha funzionato in tutte le scimmie a cui è stato dato. inoltre l'efficacia nell'uomo rimane ancora tutta da dimostrare. non saprei.

Sì, è così. Ha funzionato su metà delle scimmie e per di più non sappiamo ancora nulla di come stia andando la sperimentazione (sempre su macachi) del vaccino in funzione terapeutica. Speriamo che arrivino presto dei dati. Immagino che il CROI possa essere un'ottima occasione per fare un aggiornamento - e ormai ci siamo, manca poco più di un mese.

spero che bionor stia facendo misurazioni sul dna latente del virus per vedere se ci sono variazioni

Lo deve fare per forza. È uno degli obiettivi primari del trial REDUC (Vacc-4x + romidepsina):

• Primary endpoint Part B
  • - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: HIV-1 viral outgrowth assay (HIV-1 RNA per 106 in resting memory CD4+ T cells (RUPM))
    - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: Integrated HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: Total HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)

Inoltre

• Secondary endpoints Part A
  • - HIV transcription measured as cell associated unspliced HIV-1 RNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    - HIV transcription measured as plasma HIV RNA (by NAT screen and standard HIV RNA)
    - Size of the latent HIV-1 reservoir as measured in CD4+ T cells as measured by
    a. HIV-1 viral outgrowth assay (HIV-1 RNA per 106 in resting memory CD4+ T cells (RUPM))
    b. Integrated HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    c. Total HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)

Mi fermo, ma nel protocollo su ClinicalTrials.gov trovi molto di più.

riusciresti a postare la lettera intera di nature? l'articolo è a pagamento e non riesco a leggerlo.

Purtroppo quando gli articoli sono a pagamento non possiamo postarli nel forum: il rischio è far venire un infarto a Uffa e Stealthy e poi sentirli sacramentare per giorni.
Ma questa volta siamo stati fortunati, perché ci ha pensato Jules Levin a postarlo in Natap. Lo trovi qui:

http://www.natap.org/2014/HIV/010815_03.htm

Sarei molto felice se mi dicessi che cosa ne pensi.

[uffa2]

riusciresti a postare la lettera intera di nature? l'articolo è a pagamento e non riesco a leggerlo.

Purtroppo quando gli articoli sono a pagamento non possiamo postarli nel forum: il rischio è far venire un infarto a Uffa e Stealthy e poi sentirli sacramentare per giorni.

[Datex]

bionor ha investito tanto e loro stessi ammettono che se fallirà tutta la società sarà in gravi difficoltà perchè dovranno rendere conto agli investitori che dopo un flop non daranno più un centesimo per questo studio.

Questa è una cosa che a me preoccupa un po', perché non vorrei mai che sostenessero oltre ogni decenza un progetto fallimentare proprio per non perdere finanziamenti.

capisco il discorso dei cd8 ma ho letto che anche il vaccino di picker non ha funzionato in tutte le scimmie a cui è stato dato. inoltre l'efficacia nell'uomo rimane ancora tutta da dimostrare. non saprei.

Sì, è così. Ha funzionato su metà delle scimmie e per di più non sappiamo ancora nulla di come stia andando la sperimentazione (sempre su macachi) del vaccino in funzione terapeutica. Speriamo che arrivino presto dei dati. Immagino che il CROI possa essere un'ottima occasione per fare un aggiornamento - e ormai ci siamo, manca poco più di un mese.

spero che bionor stia facendo misurazioni sul dna latente del virus per vedere se ci sono variazioni

Lo deve fare per forza. È uno degli obiettivi primari del trial REDUC (Vacc-4x + romidepsina):

• Primary endpoint Part B
  • - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: HIV-1 viral outgrowth assay (HIV-1 RNA per 106 in resting memory CD4+ T cells (RUPM))
    - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: Integrated HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    - Latent reservoir size measured in CD4+ T cells by: Total HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)

Inoltre

• Secondary endpoints Part A
  • - HIV transcription measured as cell associated unspliced HIV-1 RNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    - HIV transcription measured as plasma HIV RNA (by NAT screen and standard HIV RNA)
    - Size of the latent HIV-1 reservoir as measured in CD4+ T cells as measured by
    a. HIV-1 viral outgrowth assay (HIV-1 RNA per 106 in resting memory CD4+ T cells (RUPM))
    b. Integrated HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)
    c. Total HIV-1 DNA (copies per 106 CD4+ T cells)

Mi fermo, ma nel protocollo su ClinicalTrials.gov trovi molto di più.

riusciresti a postare la lettera intera di nature? l'articolo è a pagamento e non riesco a leggerlo.

Purtroppo quando gli articoli sono a pagamento non possiamo postarli nel forum: il rischio è far venire un infarto a Uffa e Stealthy e poi sentirli sacramentare per giorni.
Ma questa volta siamo stati fortunati, perché ci ha pensato Jules Levin a postarlo in Natap. Lo trovi qui:

http://www.natap.org/2014/HIV/010815_03.htm

Sarei molto felice se mi dicessi che cosa ne pensi.

Grazie per il link. Ho sorvolato l'articolo. Domani lo leggerò in modo più approfondito. Mi sembra che parli sempre di risposte da parte delle CTL e che queste devono essere stimolate ad attaccare una regione conservata del virus, ovvero la proteina gag. L'ipotesi è che questa sia una strada necessaria per avere una strategia efficace che miri all'eradicazione. Quindi alla fine il lavoro lo devono svolgere sempre queste cellule.
Infatti una citazione dell'articolo parla chiaro: Broad CTL response is required to clear latent HIV-1 due to dominance of escape mutations

La teoria quindi di insegnare alle cellule CD8 ad attaccare una proteina interna del virus che non può addattarsi alla risposta immunitaria ha senso in quanto colpirebbero un punto debole del virus.

Il seguente paragrafo in grassetto è quello più importante e significativo secondo me e conferma che se le cellule CD8 vengono stimulate correttamente verso un target specifico esse sembrano poter attaccare e distruggere le cellule infette:

We next asked whether the host CTL response could recognize and eliminate the cells infected with these escape variants. We infected activated CD4+ T cells from these patients with autologous, replication-competent virus derived from the latent reservoir (Extended Data Fig. 4a). The infected cells were then co-cultured with autologous CD8+ T cells, either unstimulated or pre-stimulated, to assess HIV-1-specific cytolytic activity. Non-specific activation of CD8+ T cells was not observed after co-culture with phytohaemagglutinin (PHA)-activated CD4+ T cells (Extended Data Fig. 4b). From all 13 CP-treated subjects tested, CD8+ T cells pre-stimulated by a Gag peptide mixture efficiently killed autologous infected CD4+ T cells (median 61% elimination), while unstimulated CD8+ T cells from most subjects had significantly less effect (median 23% elimination) (Fig. 2a and Extended Data Fig. 4c, d). CD8+ T cells from 7/7 healthy donors completely failed to eliminate autologous infected cells (Fig. 2a), confirming that the observed killing was HIV-1 specific. The killing effect was enhanced by increasing the effector to target ratio (Extended Data Fig. 5a), and was cell-cell contact dependent (Extended Data Fig. 5b). When the co-culture was maintained over time in the absence of ART, viral replication was significantly reduced, but not completely inhibited by pre-stimulated CD8+ T cells (Fig. 2b). We found that peptide mixtures from other HIV-1 proteins (Nef, Tat, Rev and Env) could also boost CTL responses and facilitate the elimination of infected cells (Fig. 2c), and that CTLs pre-stimulated by Gag peptides generally had the highest activity. Together, these results demonstrate that chronically infected patients retain CTL clones that can recognize and eliminate autologous infected CD4+ T cells, despite the presence of CTL escape mutations in dominant epitopes. However, these clones require stimulation with antigen for optimal activity.

Chiaramente bisognerà vedere cosa succede negli esseri umani e se un vaccino come quello della Bionor riesce a stimolare correttamente le CTL.

In conclusione mi sembra di aver capito che dovremo sempre affidarci alle cellule CD8 per ripulire il reservoir. Non menziona altre strategie.

[Dora]

ANALISI AD INTERIM DEI RISULTATI DELLO STUDIO REDUC parte B (somministrazione del vaccino terapeutico Vacc-4x seguita dal tentativo di riattivazione del virus latente nel reservoir mediante l'HDACi romidepsina)




Con un comunicato stampa emanato oggi - Bionor announces promising results from an interim analysis of the functional cure HIV study REDUC Part B - Bionor annuncia che una valutazione ancora non definitiva dei risultati della seconda fase dello studio REDUC conferma che la somministrazione di romidepsina porta alla riattivazione dell'HIV in CD4 latentemente infetti e rinforza l'ipotesi che la vaccinazione con Vacc-4x prima della somministrazione dell'HDACi favorisce la distruzione del virus riattivato, poiché i livelli di HIV nel sangue dopo la riattivazione si mantengono bassi o irrilevabile.
Inoltre, i risultati parziali indicano una riduzione dei livelli di HIV DNA associato ai CD4, usato qui come marker surrogato per misurare le dimensioni del reservoir latente.

In particolare, questa analisi ad interim ha mostrato che:

• 1. in 7 pazienti su 9 la viremia è rimasta irrilevabile;
  2. gli aumenti dei livelli di acetilazione istonica sono stati in correlazione con i momenti di somministrazione della romidepsina, confermando gli effetti farmacodinamici di questo HDACi;
  3. in seguito alle infusioni di romidepsina si è avuta una rapida e temporanea riattivazione del virus nei CD4;
  4. la combinazione di Vacc-4x + romidepsina è stata sicura e ben tollerata.

I prossimi risultati si avranno nella seconda metà di quest'anno e il report finale è atteso per gennaio 2016.

[uffa2]

forse qualcosa si sta muovendo, incrociamo le dita...

[admeto]

Ho avuto conferma leggendo clinicaltrials che in questa sperimentazione era prevista un'interruzione analitica della terapia ARV. Quindi effettivamente queste persone stanno mantenendo una viremia irrilevabile in assenza di farmaci. Dobbiamo però considerare che si tratta di una sperimentazione in aperto, non randomizzata, senza gruppo di controllo... E poi tutti abbiamo presente le batoste di questi ultimi anni riguardanti pazienti che SEMBRAVANO guariti e purtroppo hanno avuto un rebound... Che dire, come uffa anch'io incrocio le dita e aspetto con la giusta distanza

[Dora]

forse qualcosa si sta muovendo, incrociamo le dita...

Direi che Bionor si muove a passo di carica.
Hanno appena diffuso un altro comunicato stampa, in cui rivelano di avere organizzato un incontro con "alcuni dei più importanti consulenti scientifici nella ricerca di una Cura dell'HIV", per decidere come impostare un trial proof of principle sul Vacc-4x insieme a una sostanza anti-latenza.
Sarà una sperimentazione clinica di fase II randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, da svolgersi in diversi centri americani, australiani ed europei. Finanziata da Bionor e guidata da un comitato di direzione scelto fra i membri del Clinical Study Advisory Board raccolto da Bionor, che comprende scienziati da Stati Uniti, Australia ed Europa e - onestamente - è abbastanza impressionante:

• Brigitte Autran, Paris, France
  Steven Deeks, San Francisco CA, USA
  John Frater, Oxford, UK
  Daniel Kuritzkes, Boston MA, USA
  Sharon Lewin, Melbourne, Australia
  Lars Ostergaard, Aarhus, Denmark
  Guiseppe Pantaleo, Lausanne, Switzerland
  Ole S Sogaard, Aarhus, Denmark
  Martin Tholstrup, Aarhus, Denmark
  Linos Vandekerckhove, Ghent, Belgium
  Jan Van Lunzen, Hamburg, Germany

La proposta del trial verrà sottoposta alle autorità regolatorie dei tre continenti coinvolti più avanti quest'anno.

[uffa2]

Certo, per partecipare al board di uno studio ti pagano, ma se sei uno di questi signori, sai che è il tuo nome a dire “la comunità scientifica crede in questo progetto”, che tu sei una patente “politica” per un progetto di fronte al resto della comunità scientifica e che ti stai mettendo alla guida degli eventi; insomma, non è la trentesima firma d’un poster presentato a qualche congresso locale: se ci metti la faccia questo ha un significato.
Evidentemente i dati offerti da Bionor (oltre al grant) sono veramente convincenti, speriamo che tutti questi signori abbiano visto bene, e che la valanga scenda dalla montagna in fretta…

[ThunderGuy]

Tanti incroci per tutti!|!!



Anche se alla fine non dovesse mantenere al 100% le promesse, sembra comunque un passo avanti rispetto a studi precedenti.

[Andrewit]

Ciao Dora,

è prassi frequente discutere con scienziati di un certo calibro le modalità secondo cui impostare un trial di fase II oppure questa è la prima volta che un azienda farmaceutica decide di condividere con i massimi esperti mondiali in tema di ricerca di una cura i propri risultati?