R.Jefferys, T.Horn_Sistema Immunitario, HIV e Invecchiamento

[Dora]

Questo post solo per ricordare che - come ogni 18 settembre da ormai 4 (o forse 5?) anni - ieri era la giornata che gli Stati Uniti dedicano alla questione dell’invecchiamento legato all’HIV.



Non mi pare che qui in Italia il problema sia particolarmente sentito, ed è vero che sono le solite giornate celebrative di cui tutti si dimenticano appena sono trascorse. Tuttavia, la popolazione sieropositiva sta invecchiando, in tutto il mondo occidentale si sta creando un'emergenza, sia sanitaria sia sociale, e il problema non finisce con la fine di questa giornata.

Molto di quanto si può dire sugli aspetti sanitari dell'invecchiamento nella malattia da HIV è stato raccolto da Tim Horn e Richard Jefferys nel report che ha dato origine a questo thread. Tante testimonianze e preziosissimi consigli pratici possono essere letti nelle pagine che The Body dedica a Aging with HIV e che sono state aggiornate per l'occasione.

Uno studio dell'Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale di Montpellier, che è appena stato pubblicato sul Canadian Medical Association Journal, ci riporta alla questione intorno a cui la scienza dell'infezione da HIV si sta agitando ormai da qualche anno: le infiammazioni croniche - siano esse dipendenti dall'azione di un virus, dallo stile di vita, dall'invecchiamento stesso o da altre cause - sono legate a una minore probabilità di invecchiare in salute.

In Chronic inflammation as a determinant of future aging phenotypes il cattivo di turno è l'interleuchina-6, una citochina infiammatoria che sovente si trova cronicamente alta anche nella malattia da HIV e che nello studio dei canadesi si è confermato un marker di infiammazione più rilevante di altri presi in esame nel pronosticare l'insorgere di problemi durante l'invecchiamento. Si è visto, infatti, che è l'IL-6 sia ad agire di suo con effetti diretti sul cervello e sulle ossa, sia a favorire l'innalzarsi dei livelli di altri marker infiammatori, quali la proteina C reattiva e il fibrinogeno. E si è visto che quando i livelli di IL-6 restano cronicamente alti si dimezza la probabilità di invecchiare bene 10 anni dopo e si innalza la probabilità di incorrere in problemi cardiovascolari, muscolo-scheletrici, respiratori, diabete, etc.

Tutti i particolari nell'articolo.

Come riuscire a mantenere bassa l'IL-6 in caso di infezione cronica? Naturalmente questo lo studio canadese non ce lo dice.

[uffa2]

facciamo affidamento su Google?
"Google contro l’invecchiamento"
http://www.ilpost.it/2013/09/19/calico-google/

[Dora]

facciamo affidamento su Google?
"Google contro l’invecchiamento"
http://www.ilpost.it/2013/09/19/calico-google/

Torvare la cura per il cancro e sconfiggere la morte. Mi pare un programma bellissimo: buon lavoro a Calico di tutto cuore!

Per restare a noi e anche senza essere così megalomani, i livelli di IL-6 si correlano con la viremia residua e riuscire a mantenere la viremia sotto le 30 copie/mL già serve a ridurre l'IL-6 circolante (cfr. Circulating interleukin-6 levels correlate with residual HIV viraemia and markers of immune dysfunction in treatment-controlled HIV-infected patients).
Anche evitare di essere obesi aiuta (Circulating interleukin-6, soluble CD14, and other inflammation biomarker levels differ between obese and nonobese HIV-infected adults on antiretroviral therapy).
Insomma, con una ART che funzioni e uno stile di vita attento (che comprende anche un non facile contrasto alla disbiosi intestinale e alla traslocazione microbica) qualcosa si può fare.

[Dora]

Vorrei segnalare due studi che, pur essendo completamente diversi, hanno entrambi a che vedere con la questione dell’infiammazione discussa in questo thread.

1) Uno ci dà una notizia non bella, che contrasta la speranza di far diminuire lo stato di infiammazione cronica nelle persone con HIV agendo sulle co-infezioni.
In questo caso, in un trial clinico condotto dall’Università di Toronto, è stato studiato l’impatto del valacyclovir, un antivirale usato per controllare l’herpes simplex virus di tipo 2 (HSV-2), sull’infiammazione sistemica in persone con HIV in terapia e con viremia irrilevabile. L’impatto è stato nullo.

Vediamo i dettagli: il trial, randomizzato e controllato con placebo, ha coinvolto 60 persone con HIV e HSV-2, in ART soppressiva, randomizzate in modo da ricevere per 12 settimane un trattamento con basse dosi di valacyclovir (500 mg due volte al giorno), oppure con alte dosi (1 g due volte al giorno), o un placebo. Sono poi state analizzate la percentuale di CD8 attivati (CD38+ HLA-DR+) nel sangue, la hs-CRP (proteina C reattiva altamente sensibile), l’interleuchina-6 e la sICAM-1 (Soluble intercellular adhesion molecule-1).
Tre quarti dei partecipanti erano bianchi, l’80% erano MSM. L’età mediana era 51 anni, il numero mediano di CD4 all’inizio del trial era 520 cellule/mL, il nadir mediano dei CD4 era 142 cellule/mL e la mediana del tempo di infezione 15 anni.

Nonostante il fatto che l’aderenza al trattamento è stata alta e gli effetti collaterali modesti, durante le 12 settimane della sperimentazione nessuno dei due dosaggi di valacyclovir ha avuto un impatto significativo sui marker infiammatori, né si sono viste variazioni nei numeri dei CD4 fra i diversi bracci del trial.

La conclusione è che c’è ancora molto da capire sui meccanismi dell’interazione fra HIV e HSV-2 e per identificare nuove strategie che permettano di attenuare gli effetti clinici indesiderati dell’infiammazione nelle persone con HIV.

******************

2) Il secondo lavoro viene invece dal Baylor College of Medicine di Houston e mi pare che ci dia una notizia che sembra brutta, ma è potenzialmente buona, perché questa ricerca ha portato alla scoperta che una proteina accessoria dell’HIV – nota come VPR (viral protein R) – ha la capacità di indurre disturbi metabolici che, a lungo termine, possono sfociare in problemi cardio-vascolari, diabete, etc.

Poiché la sindrome lipodistrofica nell’infezione da HIV si è evidenziata più o meno nello stesso periodo in cui la terapia antiretrovirale combinata ha iniziato ad avere successo, la maggior parte dei clinici hanno ipotizzato che fossero i farmaci a causarla. In seguito si è visto invece che, se è vero che i farmaci possono avere una parte nell’insorgenza della lipodistrofia, alcuni dei problemi che derivano dalla presenza di alti livelli di lipidi e di glucosio nel sangue non si risolvevano neppure se i farmaci venivano modificati. Inoltre, difetti nel metabolismo dei grassi esistono anche in pazienti non in terapia.

La ricerca del Baylor College si è dunque incentrata sulla Vpr dell’HIV, perché si è visto che questa proteina è capace di attivare il recettore glucocorticoide e di reprimere il recettore attivato dal proliferatore gamma (PPARgamma) – entrambi fattori che svolgono ruoli chiave nel metabolismo cellulare.

La cosa interessante che hanno scoperto questi ricercatori è che la Vpr circola nel sangue di pazienti con viremia irrilevabile e in trattamento con i farmaci migliori dal punto di vista del profilo lipidico: ciò presumibilmente significa che l’HIV latente nei reservoir continua a produrre Vpr.

I ricercatori hanno dunque fatto degli studi sui topi e hanno visto che i topi che producono la Vpr nelle cellule adipose o epatiche, o addirittura quelli nei quali questa proteina è stata iniettata, si trovavano con alcuni meccanismi metabolici distrutti.

La Vpr si comporta come un ormone tossico, che viene emesso dalle cellule infette e va ad attaccare altre cellule che non possono essere infettate direttamente dall’HIV. In particolare, questa proteina riesce a infiltrarsi nelle cellule di grasso e in quelle del fegato e quando è lì dentro riesce a distruggere alcuni meccanismi che sono cruciali per la funzione metabolica.
In sostanza, la Vpr interferisce con la gestione dei grassi da parte del fegato e il risultato è un aumento dei grassi rilasciati nel circolo sanguigno e resistenza all’insulina.

Che cosa ce ne facciamo di questa scoperta?
L’idea dei ricercatori del Baylor College è che si potrebbe creare un farmaco, o anche un anticorpo neutralizzante, che blocchi l’effetto della Vpr; oppure si potrebbe usare un farmaco come il mifepristone per bloccare il recettore glucocorticoide, che viene attivato dalla Vpr.



FONTI:

• - Mark Mascolini nel blog della IAS: NO IMPACT ON INFLAMMATION WITH VALACYCLOVIR, GOOD ART RESPONSE
  - Fill text su Clinical Infectious Diseases: A Randomized Controlled Pilot Trial of Valacyclovir for Attenuating Inflammation and Immune Activation in HIV/Herpes Simplex Virus 2–Coinfected Adults on Suppressive Antiretroviral Therapy
  - BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE NEWS: HIV-1 accessory protein helps induce metabolic defects
  - Abstract su Science Translational Medicine: HIV-1 Vpr Induces Adipose Dysfunction in Vivo Through Reciprocal Effects on PPAR/GR Co-Regulation

[blacksmith]

sarebbe bello poter"tracciare" le cellule latenti che producono vpr

[Dora]

sarebbe bello poter"tracciare" le cellule latenti che producono vpr

Sarebbe bello poter "tracciare" le cellule latentemente infette, certo, però servirebbe un marker che sia espresso solo da loro.
Oggi sono riuscita a reperire il testo completo dell'articolo (in Natap) e ora ho un grosso dubbio riguardo allo stato di latenza del virus di cui stiamo parlando. Infatti, se non ci si limita al comunicato stampa, ma si legge l'articolo di Agarwal e colleghi, si scopre che parlano della possibilità che la Vpr - che "è prodotta anche da HIV-1 incapace di replicarsi e perfino durante l'inibizione della replicazione virale mediante inibitori della proteasi" - venga rilasciata da "HIV-1 sequestered in tissue reservoirs in ART-treated patients", cioè "HIV-1 sequestrato nei reservoir presenti nei tessuti dei pazienti in ART".
Ma che stiamo parlando di reservoir di virus latente non è affatto detto. Potrebbe trattarsi di virus attivamente replicante "intrappolato" in cellule dei tessuti adiposi, o nel fegato, o da qualche altra parte. Insomma, in qualche "santuario" non ben raggiunto dalla ART.
Fra l'altro, che una proteina che serve al virus per replicarsi venga prodotta da un virus che non si replica mi pare un po' strano (però non so se serva anche ad altro, quindi su questo mi fermo).

In ogni caso, in conclusione dell'articolo Agarwal e colleghi scrivono: "We infer that Vpr in the serum of patients reflects its production by HIV sequestered in adipose tissue, liver, or other reservoirs but we have not measured Vpr production relative to HIV replication within those tissues or the kinetics of its extracellular transfer."
Quindi, prima di dire alcunché, sarà meglio aspettare che la misurino, questa produzione di Vpr nei tessuti.

Tutto il discorso sulla patogenicità di questa proteina virale e sui suoi effetti sui disturbi del metabolismo che si trovano associati all'infezione da HIV sta (o cade) indipendentemente dall'espressione della Vpr da parte di virus latente - credo.