Restrizione dell'HIV nei topi umanizzati grazie agli APOBEC3

[Puzzle]

LE CELLULE umane hanno una capacità intrinseca di distruggere l'Hiv. Ma il virus dell'Aids si è evoluto a tal punto da contenere un gene che blocca questa prerogativa. Se questo gene viene rimosso dal virus, il sistema immunitario umano riesce di nuovo ad annientare l'Hiv, mutandolo fino a un punto in cui non può più sopravvivere. E' questo il contenuto di una scoperta che apre nuove speranze per la sconfitta della malattia.

Come funziona. Il meccanismo è stato dimostrato in esperimenti di laboratorio. Ora i ricercatori della University of North Carolina School of Medicine, negli Stati Uniti, sono riusciti a replicarlo in laboratorio. Hanno portato avanti il loro test lavorando su un modello di topo 'umanizzato' e suggerendo un bersaglio promettente per attaccare efficacemente il virus. La notizia è stata pubblicata sul giornale PloS Pathogense potrebbe portare a nuove cure contro l'Aids che ha ucciso quasi 30 milioni di persone in tutto il mondo dalla sua comparsa, 30 anni fa.

La sperimentazione. I ricercatori si sono concentrati su una famiglia di proteine umane chiamata Apobec3, capace di limitare efficacemente la crescita dell'Hiv e di altri virus nell'organismo umano, ma questa azione viene completamente neutralizzata da un gene chiamato 'vif' dell'Hiv. Nel corso della sperimentazione, gli studiosi hanno infettato i topi per via endovenosa con l'Hiv. Scoprendo che i ceppi più comunemente trasmessi del virus vengono completamente neutralizzati dalle proteine Apobec3 quando il gene vif viene rimosso dal virus. "Senza il gene vif - commenta Victor Garcia, autore senior dello studio - l'Hiv può essere completamente distrutto dal sistema immunitario del corpo umano. Questi risultati suggeriscono un nuovo bersaglio per lo sviluppo di farmaci in grado di uccidere il virus". Repubblica.it

[Dora]

Solo due brevissimi spunti di riflessione, perché si tratta di una ricerca così lontana da qualsiasi ricaduta pratica che abbiamo davanti davvero molto tempo per studiarcela:

1. Victor Garcia è uno dei papà dei topi umanizzati. Vedere, per esempio, un post sul suo lavoro nel thread dedicato a Paula Cannon.

2. L'APOBEC3G (A3G), della famiglia degli APOBEC3, è uno dei fattori di restrizione dell'ospite che sono al momento più studiati (in un campo che deve ancora tutto essere esplorato). Qualche dettaglio su questo enzima e sulle sue interazioni con il Vif (Fattore di infettività virale) dell'HIV si può trovare nel thread dedicato a Kathleen Collins.



P.S. Puzzle, che ne diresti di cambiare titolo al thread? Qualcosa tipo "Restrizione dell'HIV nei topi umanizzati grazie agli APOBEC3" (ho controllato e ci sta nelle 60 battute) farebbe subito capire di che si parla.

[skydrake]

Stavo leggendo la stessa medesima notizia su www.poz.com cinque minuti fa. Epica la risposta dell'utente YellloFever

"Questo articolo é come se dicesse: facendo andare una palla dalla propria mano la si fará cadere. Se rimuoviamo la gravitá, la palla rimarrá a fluttuare sulla mano "


http://forums.poz.com/index.php?topic=48029.0

[Dora]

Stavo leggendo la stessa medesima notizia su http://www.poz.com cinque minuti fa. Epica la risposta dell'utente YellloFever

"Questo articolo é come se dicesse: facendo andare una palla dalla propria mano la si fará cadere. Se rimuoviamo la gravitá, la palla rimarrá a fluttuare sulla mano "


http://forums.poz.com/index.php?topic=48029.0

Sì, l'ho vista anch'io 'stamane. Fa ridere, ma io credo che Garcia sia una persona molto seria e le ricerche sull'A3G e in genere sui fattori di restrizione anche loro siano una cosa seria (sono considerate una delle vie più nuove, importanti e ancora meno seguite della ricerca) (*). Quindi penso che quella battuta sia arguta, ma poco veritiera.
Comunque ho scaricato l'articolo e cercherò di leggerlo in questi giorni.



(*) Vedere, per esempio, all'ultimo CROI: Evolution of the Host–Virus Interaction: A Guide to the Development of Novel Therapeutics?
Qui la lezione plenaria, che non è proprio facilissima.

[skydrake]

Quindi penso che quella battuta sia arguta, ma poco veritiera.

É solo una brillante battuta che denota il fatto che si tratta di una ricerca così lontana da qualsiasi ricaduta pratica, al punto tale che avremo davanti davvero molto tempo per studiarcela.

[Dora]

Quindi penso che quella battuta sia arguta, ma poco veritiera.

É solo una brillante battuta che denota il fatto che si tratta di una ricerca così lontana da qualsiasi ricaduta pratica, al punto tale che avremo davanti davvero molto tempo per studiarcela.

Che furbino! Mi rifai il verso, eh?!
A questo punto non ci resta che leggere l'articolo (tu ed io sappiamo bene che cosa significa che sia stato pubblicato su PLoS ... ) e capire quanto ci vorrà perché dal modello animale si passi a uno studio sull'uomo e come e quanto ci si può attendere che il modello sia realistico. Una piccola parte del lavoro io l'ho già fatta, ricordandoti che Garcia è molto (davvero molto) bravo a giocare con i topini. E che l'A3G è una delle grandi speranze della ricerca in questo campo.
E ora: via con le stime sui tempi!

E meno male che parliamo di modificare il comportamento di un virus e non di annullare la gravità (in condizioni non di laboratorio) ...

[Puzzle]

Tempo fa, a proposito di altre ricerche che sto seguendo, fuori dall'hiv, avevo letto le dichiarazioni di un ricercatore che stimava in circa 50% la percentuale di corrispondenza positiva da una sperimentazione dai topi agli umani.

Però non si parlava di topi "umanizzati".

[Dora]

Tempo fa, a proposito di altre ricerche che sto seguendo, fuori dall'hiv, avevo letto le dichiarazioni di un ricercatore che stimava in circa 50% la percentuale di corrispondenza positiva da una sperimentazione dai topi agli umani.

Però non si parlava di topi "umanizzati".

Per pigrizia, l'articolo di Garcia non l'ho ancora letto. Ho però letto tutta la review sui modelli di topi umanizzati che ha scritto un anno e mezzo fa e che, quando ne ho parlato nel thread della Cannon, non era ancora disponibile in PDF:

• Humanized Mouse Models of HIV Infection

Cercavo una stima sulle corrispondenze fra modello murino e modello umano dell'infezione da HIV, ma non ho trovato dei numeri, neppure indicativi. Credo però che si sia molto oltre il 50%, perché questi topini hanno dei sistemi immunitari e pure organi fondamentali (fegato, timo e milza, in particolare) completamente umani, al punto che costituiscono un modello in vivo davvero prezioso per studiare sia la replicazione dell'HIV, sia la patogenesi, sia le risposte immuni, sia le risposte agli antiretrovirali e perfino l'instaurarsi della latenza e le possibilità di eradicazione. Inoltre, per quanto poco possa interessarci qui, servono anche per analizzare la trasmissione del virus a livello di mucose (sia nel tratto intestinale, sia in quello genitale e rettale) e quindi per la prevenzione.

Per tutti i dettagli dei diversi modelli, vi rimando al full text dell'articolo su AIDS Reviews.

[Dora]

Uno studio della Northwestern University di Chicago mostra una correlazione fra i livelli di APOBEC3G (A3G) presenti nei CD4 memoria centrali (Tcm) e memoria effettori (Tem) di un gruppo di 7 elite controllers e la soppressione dell'HIV (correlazione inversa fra livelli di A3G e di provirus), indicando una seconda linea di difesa del sistema immunitario contro il virus, che interviene quando il sistema immunitario adattivo non riesce a riconoscere l'HIV a causa delle innumerevoli mutazioni.

I livelli di A3G misurati negli elite sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo di 11 non controllers con viremia soppressa dalla ART e si è visto che negli elite i livelli di A3G erano addirittura doppi rispetto ai non controllers. Questo fa ipotizzare che sia proprio questo fattore di restrizione a permettere agli elite di mantenere il virus sotto controllo. E infatti la prima cosa che fa l'HIV è di distruggere questa proteina mediante il Vif (virion infectivity factor), portandola a dei livelli così bassi che non è più in grado di bloccarlo.

Secondo Richard D'Aquila e colleghi, se con qualche farmaco fosse possibile mantenere alti i livelli di A3G, questo permetterebbe a molte più persone di controllare l'HIV senza antiretrovirali, rendendo molte più persone degli elite.
Una possibilità sarebbe quella di iniziare prestissimo la ART, in modo da mantenere i livelli di HIV abbastanza bassi da impedire al virus di distruggere completamente l'A3G.
Un'altra ragione per mantenere alti i livelli di A3G è che questo fattore di restrizione è capace di uccidere varianti virali divenute resistenti ai farmaci, poiché sabota tutto il materiale virale che viene retro-trascritto, indipendentemente dalle mutazioni che questo può portare.

La ragione per cui mi pare valga la pena segnalare questa ricerca in questa sezione è descritta alla fine dell'articolo:

• Further characterization of how provirus burden is limited in controllers' cells could help reach the goal of functionally curing HIV-1 infection.
  Whenever ART is stopped in a non-controller who did not start ART in the first weeks after acquiring HIV, previously quiescent HIV-1 proviruses reactivate from blood memory cells to cause rebound viremia.
  Strategies are now under study to attempt a functional cure of HIV-1 that will enable post-treatment control, as has occurred in only a few to date after stopping ART.
  In addition to very early treatment initiation, a promising approach involves development of “latency reversing agents” to reactivate transcription of latent proviruses in resting memory lymphocytes.
  Enhancement of immune-mediated clearance of cells producing reactivated HIV-1 may also be needed, and it is not yet clear if ART will completely prevent spread of virions reactivated from memory CD4+ T cells.
  The current study suggests that enhancing the relatively low levels of resting memory lymphocyte A3G may increase its packaging into reactivated virions and limit reactivated virion spread to new targets.
  Much could be learned from including controllers with higher cellular A3G levels in trials of latency reversing agents. This study also highlights the potential of identifying novel biologicals or small molecules that specifically enhance cellular A3G levels or activity.
  An A3G-booster could help rigorously establish one or more causal mechanisms for A3G in HIV control in vivo, and perhaps aid efforts to functionally cure HIV-infected subjects as a temporary adjunct to ART when latency reversing agents are used.

FONTI:

• - Articolo su PLoS ONE: Lower HIV Provirus Levels Are Associated with More APOBEC3G Protein in Blood Resting Memory CD4+ T Lymphocytes of Controllers In Vivo
  - Commento su New Scientist: Virus-sabotaging protein may help people defy HIV

[friendless]

Se non sbaglio, questa mattina ne parla corriere.it

http://www.corriere.it/salute/13_ottobr ... eb87.shtml

perciò con 7 mesi di ritardo rispetto al forum. Come è questa cosa? Una mattina si svegliano, per caso si accorgono di una cosa e la sparano in prima pagina? E' così che funziona?