cura precoce eradica hiv da neonata

[Dora]

Nel suo blog, Paul Sax (Professor of Medicine at Harvard Medical School) fa una analisi (da blog) delle ragioni che possono aver scatenato l'inarrestabile interesse mediatico della storia di "Babby":



Più dettagli qui: http://www.google.com/trends/explore?hl ... q=hiv+cure

(...) In short, baby cured of HIV. Stop the presses!!! (Do they still say that?) Front page story, New York Times. Look at this Google News Page and the search gadget at the top of this post! Here at CROI, my colleagues and I are all getting e-mails from our friends/family/etc. asking about this “breakthrough.”

And we’re kind of baffled. Because this case will have about as much immediate impact on the HIV epidemic in the United States as the prior cure — that’s right, virtually none. Maybe it will have an impact globally, but that will be a major challenge.

Thinking about it more, however, I understand why this is such compelling news:

• - It’s a baby. The media love stories about HIV in babies. The whole “innocent victim” thing is hard to shake.
  - It’s a cure. Can’t miss that. And the press is probably hypersensitive about not missing out, since they initially whiffed on reporting the last HIV cure. It was first presented at CROI in 2008 and barely got a peep. Took a resuscitation of the story by the Wall Street Journal and, ultimately, publication in the New England Journal of Medicine for the case to receive major media attention. For the record, rumor has it that a certain highly prestigious medical journal (hint) also initially whiffed on it, rejecting the case report when it was first submitted.
  - The public probably doesn’t really understand that HIV in babies is all but 100% preventable. Not emphasized nearly enough in most of the media reports is that the mom didn’t know she was infected until delivery, so she missed out on the key intervention for preventing HIV transmission — treatment of the mom during pregnancy. And since treating pregnant women has long been standard-of-care, pediatric HIV in the United States is vanishing, a real triumph of prevention. Fewer than 200 cases/year in this country, and counting (down).

So what are the practical implications of this case?

First, in developing countries with high HIV prevalence, where perinatal transmission remains a problem, strategies to aggressively treat the newborns of untreated HIV-positive mothers should be implemented pronto. Second, the case will probably teach us a bit more about how we might someday actually cure more than just a single person here and there.

But for now, the headline to this USA Today piece — “Child’s HIV Cure Won’t Mean New Treatments Immediately” — is the understatement of the year.

[Dora]

Mi stavo ponendo una domanda: dal momento che la viremia di "Babby" ha seguito l'andamento normale della viremia di una persona messa sotto antiretrovirali, non significa questo che "Babby" il virus ce lo doveva avere davvero? Che era "suo", insomma? Che ce l'aveva e quindi la sua è una vera guarigione?

Ed ora mi è arrivata una opinione di Douglas Richman, che sembra proprio la risposta alla mia domanda.

Dice J.Levin:

• So in talking with Doug Richman here at CROI he is convincing and convinced that there is no other explanation except that this baby was cured. The half life of the virus in the baby if it was the mothers he says would be such that it would have lasted only a few days and so the slow incremental decrease in virus on ARTs would not have been like that, he says the virus would have disappeared before starting ARTs based on the half life of the virus if it was the mothers, they are planning followup to look for adults who have been treated in acute infection to do lab tests to evaluate whether these inviduals may have been cured like looking for DNA to see if stopping HAART may be worth trying.

[nordsud]

Mi stavo ponendo una domanda: dal momento che la viremia di "Babby" ha seguito l'andamento normale della viremia di una persona messa sotto antiretrovirali, non significa questo che "Babby" il virus ce lo doveva avere davvero? Che era "suo", insomma? Che ce l'aveva e quindi la sua è una vera guarigione?

Ed ora mi è arrivata una opinione di Douglas Richman, che sembra proprio la risposta alla mia domanda.

Dice J.Levin:

• So in talking with Doug Richman here at CROI he is convincing and convinced that there is no other explanation except that this baby was cured. The half life of the virus in the baby if it was the mothers he says would be such that it would have lasted only a few days and so the slow incremental decrease in virus on ARTs would not have been like that, he says the virus would have disappeared before starting ARTs based on the half life of the virus if it was the mothers, they are planning followup to look for adults who have been treated in acute infection to do lab tests to evaluate whether these inviduals may have been cured like looking for DNA to see if stopping HAART may be worth trying.

Non capisco il motivo per il quale i "corvi" della scienza debbano dubitare anche di una delle poche certezze scientifiche ( nel campo dell'hiv) che si identifica nell'esame HIV DNA.
Si rendono conto dove cozzano i loro dubbi ? Sono arrivato ad una conclusione: Facendo una classifica dei soldi spesi in ricerca ed i risultati ottenuti negli ultimi 15 anni ( nel 1998 erano già in sperimentazione Kaletra e Reyataz ) poche malattie possono reggere il confronto con il nulla "ottenuto" dai dotti virologi dell'hiv, in compagnia di SLA e qualche altra malattia genetica.
Perfino per il cancro ci sono stati dei miglioramenti negli ultimi 15 anni. La mia è una constatazione che può avere diverse chiavi di lettura: Spreco immane di soldi senza una pianificazione centrale che possa coordinare la ricerca, oppure la scienza non ha ancora la tecnologia giusta, o peggio .

[Dora]

È stato pubblicato ieri sul New England Journal of Medicine l'articolo di Deborah Persaud, Katherine Luzuriaga e colleghi sul caso della "bimba del Mississippi".
Si tratta di una "breve relazione", in cui si racconta quel che già sappiamo e si conferma che la bambina continua a non prendere antiretrovirali e ad avere livelli irrilevabili di HIV RNA nel plasma.
Gli autori dell'articolo preferiscono non utilizzare la parola "cura", perché questi livelli di virus sotto la soglia di rilevabilità probabilmente indicano che l'HIV non è stato completamente eradicato e permane - per quanto a livelli davvero bassissimi rilevabili solo con test ultra-ultra sensibili creati proprio per questo caso clinico - sotto forma di acidi nucleici virali.
Tuttavia, per la piccola del Mississippi si può certamente parlare di "remissione".
Bisognerà vedere se questi acidi nucleici virali avranno la capacità, in qualche momento futuro, di replicarsi, innescando un rebound del virus. Ed è per questo che la bambina continuerà ad essere monitorata.

Come anticipato allo IAS l'estate scorsa, all'inizio del prossimo anno partirà uno studio finanziato con fondi federali per testare lo stesso trattamento precocissimo in altri bambini.



FONTI:

• - articolo: Absence of Detectable HIV-1 Viremia after Treatment Cessation in an Infant
  - comunicato stampa: Child Born With HIV Still in Remission After 18 Months Off Treatment

[Marco_pa]

Nata con l’Hiv e curata subito, dopo 18 mesi senza farmaci non ci sono segni della malattia.
La bambina oggi ha tre anni e sta bene. Da capire se la terapia antiretrovirale precoce funziona su tutti i neonati.

Allego il link dell'articolo del Corriere della sera di oggi
http://www.corriere.it/salute/pediatria ... 875c.shtml

[nordsud]

Se penso che i bambini di pochi mesi hanno un sistema immunitario ancora in fase "evolutiva".... viene da chiedersi come è sia stata possibile la remissione in quella bambina.

[Dora]

Se penso che i bambini di pochi mesi hanno un sistema immunitario ancora in fase "evolutiva".... viene da chiedersi come è sia stata possibile la remissione in quella bambina.

Non ho mai approfondito i tempi e le fasi di formazione del sistema immunitario nei bambini, però i CD4 ci sono e sono funzionanti dalla nascita, perché la ragione che Persaud e gli altri danno della remissione è che non ha fatto a tempo a formarsi un reservoir.

Ho visto adesso che l'articolo sul New England è accompagnato da un breve commento di Scott Hammer, Columbia University (le note possono essere lette qui):


Baby Steps on the Road to HIV Eradication

The durable suppression of plasma human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA that is conferred by potent antiretroviral therapy (ART) has been associated with dramatic improvements in immunologic and clinical well-being and reductions in morbidity and mortality from opportunistic complications. It has also brought the restoration of normal life expectancies within our grasp, has effectively eliminated the vertical transmission of HIV in resource-unconstrained settings in women who receive antenatal care, and can substantially reduce horizontal transmission. (1)

Concomitantly, the ability to drive plasma HIV-1 RNA to levels below the limits of quantification of sensitive clinical assays has unveiled the limitations of our current knowledge and therapies. Residual viremia, defined as less than 20 copies of plasma HIV-1 RNA per milliliter, can be detected in most persons receiving effective therapy, and replication-competent virus can be isolated from peripheral-blood CD4+ T cells cultured ex vivo from such patients. The best-described cellular reservoir is the resting, memory CD4+ T cell, but other cell types probably contribute.2 The persistence of the virus in cell reservoirs is thought to feed the residual viremia by means of intermittent release of infectious virus rather than by rounds of ongoing viral replication, although this point is still debated. (2)

The persistence of HIV in reservoirs has at least two major implications: it may be responsible for the ongoing immune activation and inflammatory state seen in virologically suppressed persons, which, in turn, may be linked to the nonopportunistic complications of cardiovascular, renal, hepatic, and malignant disease; and, with integrated HIV proviral DNA, this reservoir presents the biggest challenge to achieving the complete eradication of replication-competent HIV-1 from an infected person.

There has been one well-documented case of an adult in whom the eradication of replication-competent HIV-1 (i.e., a cure) has been achieved. (3)
This person required a hematopoietic stem-cell transplant for acute myelogenous leukemia, with the donor being homozygous for the 32-base-pair deletion in the chemokine (C-C motif) receptor 5 gene (CCR5 delta32), making the patient's engrafted lymphocytes resistant to infection with the R5 (CCR5-tropic) HIV-1 strain. Bone marrow ablation and graft-versus-host disease also probably contributed to the cure in this patient, which has now been documented for more than 5 years. (4)
Other reports of reductions of the viral reservoir after hematopoietic stem-cell transplantation for the treatment of lymphoma or early ART have subsequently appeared that support the hypothesis that the HIV reservoir is a viable therapeutic target. (5-7)

Persaud and colleagues (8) now describe in the Journal a case of a child who was born at 35 weeks of gestation to an HIV-infected mother who had not received prenatal care and thus was not receiving ART at the time of delivery. The child began receiving combination ART 30 hours after birth, and the subsequent early course was notable for the decreasing but detectable viremia through 19 days of age. After a 5-month absence from care, during which ART was not administered, viral rebound was not detected when the child presented again at 23 months of age.

Challenging questions have been raised by this case. Was infection established in the infant? Are the early virologic findings a result of maternal–fetal circulatory exchange? Could this be a case of postexposure prophylaxis? The positive HIV-1 DNA polymerase chain reaction drawn at 30 hours and the plasma HIV-1 RNA level of 19,812 copies per milliliter drawn separately at 31 hours taken together meet the criteria for neonatal infection, and the early test positivity is compatible with in utero, rather than intrapartum, infection. The transfer of maternal cells and virions would probably not result in an HIV-1 RNA level that was eight times as high in the neonate as it was in the mother (maternal viral load at 24 hours, 2423 copies per milliliter), nor would it result in 19 days of viremia. These data, along with the classic trajectory of viremic decline during ART, support the authors' perspective that the infant was truly infected.

The big question, of course, is, “Is the child cured of HIV infection?” The best answer at this moment is a definitive “maybe.” This uncertainty is due to the need for long-term follow-up while the child is not receiving ART and the imprecision with which the viral reservoir can be measured. Assays for proviral DNA in the child at 24 and 26 months of age were inconclusive, but the failure to isolate replication-competent HIV-1 from resting CD4+ T cells and the absence of rebound viremia months after ART was discontinued are compelling.

The eradication of HIV-1 is now the goal of a formidable research effort. One line of investigation is focused on reducing, destabilizing, or eliminating the latent cell reservoir. Drugs such as the histone deacetylase inhibitors (e.g., vorinostat) can disrupt the epigenetic control of integrated provirus, resulting in viral RNA transcription. (9)
However, this may not result in reliable killing of the cell, which suggests that the addition of an immune effector mechanism may be necessary to ensure the death of these cells. (10)
Destabilization of the viral reservoir can also be achieved by engaging the programmed death 1 receptor on the surface of latently infected CD4+ T cells. Another line of investigation being pursued is gene therapy directed at interrupting the expression of CCR5 coreceptors. (11)

The child described by Persaud et al. may be unique, and thus we have to exercise caution before inferring general principles from this case report. This said, we are at the stage at which individual case reports can provide proofs of principle, stimulate hypotheses, and lead to carefully designed experimental therapeutic studies involving both adults and children that, we hope, will lead us down the road to the reduction or eradication of the HIV-1 reservoir. To paraphrase the Chinese philosopher, Lao-tzu, “A journey of a thousand miles begins with a single step.” In the case of HIV infection, this may turn out to be a baby step.

[nordsud]

Se penso che i bambini di pochi mesi hanno un sistema immunitario ancora in fase "evolutiva".... viene da chiedersi come è sia stata possibile la remissione in quella bambina.

Non ho mai approfondito i tempi e le fasi di formazione del sistema immunitario nei bambini, però i CD4 ci sono e sono funzionanti dalla nascita, perché la ragione che Persaud e gli altri danno della remissione è che non ha fatto a tempo a formarsi un reservoir.

Non ho idea se l'ipotesi della mancanza di formazione dei reservoirs sia o meno in contraddizione con la bassissima viremia che continua ad avere. Non c'è coerenza. In teoria 100 virioni formati ogni giorno ( nemmeno se fanno 1.000.000 di passaggi per la PCR riescono a trovarli ) sono quanto basta per REINIZIARE L'INFEZIONE NEL GIRO DI QUALCHE GIORNO O SETTIMANA.
Ci sarebbe una spiegazione sensata ovvero che gli esami ultra-ultra-ultra sofisticati possono prendere fischi per fiaschi le più piccole particelle genetiche. Dunque la bambina potrebbe avere eradicato completamente il virus.

[Dora]

Non ho idea se l'ipotesi della mancanza di formazione dei reservoirs sia o meno in contraddizione con la bassissima viremia che continua ad avere. Non c'è coerenza. In teoria 100 virioni formati ogni giorno ( nemmeno se fanno 1.000.000 di passaggi per la PCR riescono a trovarli ) sono quanto basta per REINIZIARE L'INFEZIONE NEL GIRO DI QUALCHE GIORNO O SETTIMANA.
Ci sarebbe una spiegazione sensata ovvero che gli esami ultra-ultra-ultra sofisticati possono prendere fischi per fiaschi le più piccole particelle genetiche. Dunque la bambina potrebbe avere eradicato completamente il virus.

Sarebbe davvero una bella cosa! D'altra parte, non parlano di veri e propri virioni, ma di acidi nucleici, che sono altro; e infatti fino ad ora non hanno reinnescato l'infezione e potrebbero andare disperdendosi nel tempo senza creare alcun danno. Un po' come quelle "tracce" virali che hanno trovato in Timothy Brown.
Credo che per la baby del Mississippi non possiamo far altro che aspettare incrociando le dita.

[Dora]

Se la baby del Mississippi dobbiamo tenercela stretta, perché è l'unico caso di quasi certa guarigione insieme a quello di Timothy Brown, allora studiare quella bambina, provare a replicare in altri fra i 260.000 bambini che si stima ogni anno nascano sieropositivi quella specie di concatenazione casuale di eventi (o di miracolo) che accadde nel suo caso e provare a capire se questo tipo di cura potrebbe funzionare anche in persone adulte, diventano obiettivi urgenti.
Ieri al CROI, nell'ambito del simposio "Toward a Cure: A Challenging Game of Hide and Seek", Katherine Luzuriaga della University of Massachusetts Medical School ha tenuto una lezione sull'impatto della ART precoce sull'eradicazione dell'HIV nei bambini. E Luzuriaga ha preannunciato che Deborah Persaud farà (lo sta facendo in questo momento) una relazione sulla bimba del Mississippi e descriverà un altro caso simile.
Quello che segue sono gli appunti che io ho preso ascoltando la lezione insieme ad alcune diapositive presentate dalla Luzuriaga.




Impact of Early ART On HIV Eradication in Children

• [divbox]Razionale per la ART precoce nei neonati
  
  La progressione dell’HIV nei neonati ha un ritmo più rapido che negli adulti:
  • • più alti tassi di produzione virale;
    • risposte dell’immunità adattiva HIV-specifica meno robuste;
    • viremie che superano le 100.000 copie/ml per tutti i primi due anni di vita.
  
  
  Serve una veloce identificazione dei neonati a rischio e la diffusione dei test basati sugli acidi nucleici per fare una diagnosi rapida.
  
  I primi studi sulla ART iniziata a metà anni ’90 avevano l’obiettivo di controllare la replicazione dell’HIV e prevenire la deplezione immunitaria e la progressione della malattia.[/divbox]

Durante questi due decenni di ART si è potuto accertare che la terapia precoce (cioè iniziata all’età di 3 mesi)

è sicura;
permette un controllo rapido e prolungato della replicazione del virus;
preserva la funzione immunitaria;
riduce notevolmente la mortalità dei bambini correlata all’HIV.

Come risultato di questi 20 anni di studi, le linee guida sia degli USA, sia dell’OMS, consigliano di iniziare precocemente la terapia nei bambini – quando possibile, naturalmente.



Luzuriaga e colleghi hanno studiato in passato gli effetti della terapia precoce (iniziata fra 2 settimane e 3 mesi di vita) sulla persistenza dell’HIV in 15 bambini. Tutti i regimi terapeutici adottati si sono rivelati efficaci e nel giro di un paio di mesi la viremia plasmatica era al di sotto della soglia di rilevabilità (400 copie/mL), mentre dopo una media di 15 mesi erano scomparsi gli anticorpi HIV-specifici, così come circolavano pochi CD8 attivati.
Questa è una caratteristica della ART precoce nei neonati quando funziona bene a sopprimere la viremia. È una caratteristica che corrisponde alla perdita degli anticorpi materni nei bambini nati HIV negativi da madri positive (avviene perfino con la medesima cinetica) e comporta che i bambini risultino negativi a un test ELISA. Questo significa che la maggior parte degli anticorpi circolanti nei bambini alla nascita erano passivamente ricevuti dalle madri. Ma il persistere di assenza di anticorpi in questi bambini significa anche che vengono generati pochissimi linfociti B memoria.





Nei bambini che avevano controllato bene la replicazione virale con la ART, si è osservato un decadimento molto consistente del reservoir di DNA provirale durante i primi due anni di terapia. E si sono osservate due correlazioni importanti: una fra il numero di copie di provirus a 2 anni e la durata della soppressione della viremia, e una fra numero di copie di HIV DNA e l’età in cui si era avuta la soppressione della viremia.



Quanto di questo provirus era capace di replicazione e poteva costituire una barriera alla cura? In tutti i bambini studiati si è trovato del provirus in grado di replicarsi anche dopo 24 settimane di trattamento. Ma fra 1 e 2 anni di età la quantità di provirus capace di reinnescare nuovi cicli di infezione è diminuita moltissimo.
Un’osservazione molto interessante è che la quantità di provirus capace di replicazione a 2 anni era molto più bassa nei bambini che avevano iniziato la ART prima di 6 settimane di età (circoli rossi nella slide. Invece i circoli blu corrispondono ai bambini che hanno iniziato la ART dopo le 6 settimane).



La correlazione fra la dimensione del reservoir virale a 2 anni dall’inizio della terapia e il periodo di tempo durante il quale i bambini sono esposti alla replicazione attiva del virus fa ritenere che se si dà la terapia DAVVERO precocemente forse c’è la possibilità di limitare in modo sostanziale la quantità di provirus. Infatti, la slide qui sotto riporta il caso della Baby del Mississippi, per la cui cura Luzuriaga sceglie di usare il termine remissione – per il quale intende:

• [divbox] nessun rebound della viremia a 12 mesi dalla sospensione della ART (misurata sia con test di routine, sia con single copy assay);
  impossibilità di rilevare anticorpi HIV-specifici o CD4 e CD8 HIV-specifici;
  impossibilità di trovare del virus capace di replicazione.[/divbox]

Per capire che cosa accada nel tempo al reservoir latente dei bambini messi subito in terapia, è stato fatto uno studio longitudinale e quel che si è visto è che

• [divbox] il controllo della viremia a un anno di vita riduce in modo significativo le dimensioni del reservoir;
  quanto più dura il periodo di soppressione della viremia, tanto più si riducono i livelli di DNA provirale;
  quanto più dura il periodo di soppressione della viremia, tanto più si riducono i numeri di copie di HIV DNA nelle PBMC del sangue periferico;
  quanto più dura il periodo di soppressione della viremia, tanto meno si rileva provirus capace di replicazione;
  nel poco virus capace di replicazione rimasto non si nota evoluzione nel tempo.[/divbox]

Negli adulti sappiamo che c’è molta variabilità fra le popolazioni di CD4 che costituiscono il reservoir e che questa variabilità la si ritrova sia fra un individuo e l’altro, sia nello stesso individuo in fasi diverse dell’infezione. In particolare, sappiamo che negli adulti che iniziano la terapia durante l’infezione cronica i CD4 che costituiscono la maggior parte del reservoir sono i CD4 memoria centrali.



Luzuriaga e colleghi hanno cercato di capire quali tipi di cellule costituiscano preferenzialmente il reservoir nei bambini e nei giovani trattati con ART molto precocemente e per tempi prolungati e hanno scoperto che erano soprattutto i CD4 memoria transitori ad essere infettati dal provirus. Questo mette questi bambini in una situazione più simile a quella dei post-treatment controllers che a quella degli adulti trattati in fase cronica.

• [divbox]In sintesi, i bambini che iniziano la ART il più possibile vicino alla nascita (prima dei 3 mesi d’età) hanno
  
  Assenza di replicazione attiva dell’HIV – e dunque:
  • • assenza di HIV RNA rilevabile nel plasma (non solo con i test di routine, ma con i single copy assay);
    • assenza di circoli 2 LTR rilevabili;
    • assenza di attivazione dei linfociti T;
    • assenza di anticorpi HIV-specifici e di risposte immuni cellulo-mediate.
  
  
  Ridottissimi reservoir di provirus capaci di replicazione – tali che
  • • la dimensione del reservoir si correla con la rapidità con cui si è ottenuto il controllo della replicazione dell’HIV;
    • il decadimento è più rapido durante il primo anno di terapia;
    • con una prolungata soppressione della replicazione virale il decadimento continua, sia pur più lentamente;
    • il decadimento nel tempo dei reservoir di DNA provirale in assenza di risposte immuni HIV-specifiche suggerisce che la ART precoce limiti l’infezione delle cellule che hanno una vita più lunga;
    • il contributo al reservoir provirale è molto maggiore da parte dei CD4 memoria transitoria che da parte dei CD4 memoria centrali e memoria effettori.
  [/divbox]

Negli adulti che iniziano la ART precocemente la situazione è per certi versi simile:

hanno anche loro reservoir provirali capaci di replicazione meno estesi rispetto a chi inizia la ART in fase cronica;
e anche loro hanno meno CD4 memoria centrali latentemente infetti.

Tuttavia, i CD4 memoria – quanto meno quelli circolanti nel sangue periferico, che sono gli unici che sono stati studiati - presentano una differenziazione dipendente dall’età e questo influisce sulla composizione del reservoir: