cura precoce eradica hiv da neonata

[raven]

ciao Dora. è vero che spesso le donne danno voce alla parte emotiva che culturalmente è delegata al genere femminile ed infatti le tue parole hanno dato completezza a questa brutta notizia, brutta sia sul piano scientifico che, purtroppo, sul piano umano

p.s. però il video non riesco a vederlo

[Dora]

p.s. però il video non riesco a vederlo

È un normale video di youtube - forse hai bisogno di installare qualche plug-in?
In ogni caso, il link è questo: http://www.youtube.com/watch?v=6jN_Z2v0K-A

[alfaa]

Considerando pure questa bambina oltre quegli altri 2 casi, l'unico caso di eradicazione allora rimane il paziente di berlino giusto?

[raven]

grazie Dora! ora lo vedo (con il link, dal video direttamente no).
buona giornata!

[stealthy]

Considerando pure questa bambina oltre quegli altri 2 casi, l'unico caso di eradicazione allora rimane il paziente di berlino giusto?

Sì, Alfaa, è così, purtroppo!

[Dora]

Il ritorno del virus nella Mississippi Baby segnerà inevitabilmente il procedere delle ricerche che attorno al suo caso sono nate per combattere l'infezione da HIV trasmessa dalle mamme ai neonati, durante la gestazione o al momento del parto.
Una di queste ricerche si sta svolgendo in Canada e ne ho raccontato qualcosa lo scorso 4 maggio:

Si sta tenendo in questi giorni in Canada il CAHR - 23rd Annual Canadian Conference On HIV/AIDS Research 2014 - e da qui arriva una notizia nient'affatto bella: uno dei 5 bambini canadesi infettati alla nascita, che sono stati trattati nelle prime 24 ore di vita e in modo molto aggressivo, ha provato a sospendere la ART e, nel giro di due settimane, ha avuto un rebound del virus.
Ha immediatamente ripreso la terapia e la viremia è tornata sotto controllo.

In un articolo online della CVTnews canadese, si riportano le dichiarazioni di Ari Bitnun, del Toronto's Hospital for Sick Children, che ricorda come è sempre possibile che ci sia del virus che si nasconde in un piccolissimo numero di cellule da qualche parte nel corpo, o magari anche in una sola, e che questo si riattivi anche a qualche anno dalla sospensione della terapia. Bitnun sottolinea come questo - per quanto scoraggiante - sia comunque un risultato interessante, che fa ipotizzare che il trattamento così precoce funzioni almeno per alcuni bambini, se non per tutti. In fondo, la bimba del Mississippi continua ad essere libera dal virus a 3 anni e mezzo dalla sospensione della ART.

L'idea dei ricercatori canadesi è che in questo bambino il tentativo di cura possa essere fallito perché ha sviluppato resistenza a uno dei farmaci che stava prendendo e ci ha messo ben sei mesi a sopprimere la viremia. Inoltre, durante un test di controllo, aveva avuto un blip, e ciò fa pensare che si fossero formati dei reservoir di virus latente.

Da altre dichiarazioni fatte da Bitnun alla stampa, pare che gli altri quattro bambini - che hanno fra i 3 e gli 8 - non abbiano avuto virus rilevabile durante numerosi test. Ma sono ancora tutti in terapia. (…)

Poiché a giugno la storia è stata malamente ripresa dal Daily Mail e da lì a cascata da quasi tutti i media, generando non poca confusione sul reale stato in cui si trovano i bambini canadesi; e poiché la settimana prossima a Melbourne Ari Bitnun e colleghi avranno certamente molto spazio durante AIDS 2014, ho pensato utile fare un po' di chiarezza. Per questo, traduco un post che Richard Jefferys ha pubblicato ieri, in cui la vicenda mediatica sorta attorno a questa ricerca mi pare che venga spiegata piuttosto bene.


Early HIV Treatment in Infants: The Canadian Experience

• I risultati iniziali della ricerca canadese sull’HIV pediatrico menzionata in un recente post del blog sono stati pubblicati su Clinical Infectious Diseases il 9 giugno. L’articolo nota che le tre istituzioni canadesi che si occupano di curare l’HIV pediatrico è da molto tempo che somministrano regimi di triplice terapia antiretrovirale ai neonati considerati ad alto rischio di contrarre l’infezione da HIV (sia perché la madre ha una viremia rilevabile al momento del parto sia, in assenza di dati sulla viremia, se si ha prova di non-aderenza alla ART). Il trattamento viene proseguito se l’infezione è in seguito confermata. I ricercatori, in parte ispirati dal report sul caso della Mississippi Baby (prima della notizia che si è verificato un rebound del virus), hanno controllato negli archivi per cercare esempi di bambini che avevano iniziato la ART entro 72 ore dalla nascita. Ne hanno identificati in tutto 136 e, fra quelli, in 12 era stata confermata l’infezione. Quattro hanno continuato a prendere la ART e hanno mantenuto la viremia soppressa; le loro età sono comprese fra 2,5 e 7,5 anni.
  
  Coerentemente con altri studi sulla ART data in modo precoce ai bambini, si è visto che in tutti e quattro mancavano anticorpi anti-HIV specifici e risposte cellulari immuni rilevabili, e avevano livelli di HIV DNA e RNA o irrilevabili o estremamente bassi. In due dei bambini sono stati fatti dei test per cercare virus capace di replicazione; in un caso il risultato è stato negativo, nell’altro sono state trovate 0,1 unità infettive su 1 milione di CD4 (il livello più basso che possa essere rilevato con quel test). I ricercatori hanno in programma di presentare un aggiornamento sulla coorte la settimana prossima alla International AIDS Conference a Melbourne, durante la sessione “Challenges in Paediatrics” di giovedì 22 luglio (abstract TUA B0206LB).
  
  Disgraziatamente, un giornale notoriamente inaffidabile – il Daily Mail (cui spesso ci si riferisce chiamandolo il Daily Fail) – ha già offerto una copertura estremamente fuorviante di questa ricerca, con un titolo il I luglio che diceva: “Tre bambini ‘CURATI’ dall’HIV dopo aver ricevuto un nuovo vaccino rivoluzionario”. Come al solito, l’articolo, che suonava emozionante ma era sbagliato, ha rapidamente proliferato in Rete, venendo copiato in diversi altri siti e social media. Dopo molte lamentele, il Mail ha apportato una piccola e del tutto inadeguata correzione al titolo, togliendo il vaccino immaginario e al suo posto proponendo: “Tre bambini ‘CURATI’ dall’HIV dopo aver ricevuto un nuovo trattamento rivoluzionario nelle prime ore di vita” (il riferimento al vaccino rimane nella URL e nell’intestazione della pagina). Pochi paragrafi sotto, l’articolo contraddice apertamente il proprio stesso titolo con una ragionevolissima citazione dalla dottoressa Sharon Lewin: “Al momento, i dottori non sanno se siano davvero curati. L’unico modo per dirlo è se interrompono i farmaci contro l’HIV e vedono se il virus ritorna”. L’importanza di quanto detto da Lewin è stata, tristemente, sottolineata dalle notizie sul rebound della viremia nella bimba del Mississippi.
  
  I ricercatori canadesi stessi, in una presentazione tenuta a maggio alla 23rd Annual Canadian Conference on HIV/AIDS Research, hanno documentato un esempio di rebound della viremia dopo l’interruzione della ART in un altro dei 12 bambini identificati nella loro analisi (…).
  
  Anche se la speranza di arrivare a una cura con la semplice ART data precocemente è stata ora ridimensionata, studi come questi rimangono essenziali per poter capire fino a dove è possibile arrivare nella riduzione del reservoir dell’HIV mediante trattamento precoce, e per impostare la fase degli studi che riguardano interventi che potrebbero essere in grado di colpire quel che resta del virus per arrivare ad eliminarlo.

Clin Infect Dis. 2014 Jun 9. pii: ciu432. [Epub ahead of print]
Early Initiation of Combination Antiretroviral Therapy in HIV-1-Infected Newborn Infants can Achieve Sustained Virologic Suppression with Low Frequency of CD4+ T-cells carrying HIV in Peripheral Blood.
Bitnun A, Samson L, Chun TW, Kakkar F, Brophy J, Murray D, Justement S, Soudeyns H, Ostrowski M, Mujib S, Harrigan R, Kim J, Sandstrom P, Read SE.

[Dora]

Il report che Mark Mascolini ha scritto per Natap sulla ricerca che Ari Bitnun e colleghi hanno presentato a Melbourne sui 4 bambini messi in terapia a poche ore dalla nascita.



cART in First Days of Life Limits Viral Reservoir Size in 4 Canadian Children

Four HIV-infected Canadian children treated with combination antiretroviral therapy (cART) within 48 hours of birth and achieving sustained virologic suppression had no detectable proviral DNA in CD4 cells and no HIV RNA in blood as measured by an ultrasensitive assay while remaining on treatment [1]. But all four had detectable cell-associated HIV RNA. These four cases double the number of reported children with undetectable HIV DNA after starting cART in the first days of life. But as the Mississippi baby case shows, undetectable HIV DNA in a cART-treated child does not guarantee viral suppression when cART stops [2].

US clinicians and researchers have reported 2 infants treated with cART in the first days of life who appeared to clear HIV from the resting CD4-cell reservoir [3]. One of these infants treated within 30 hours of birth, the Mississippi baby, had no rebound in HIV RNA for 2 years after cART stopped [3,4], but viral replication then resumed [2]. These findings suggest that rapid treatment of HIV-infected newborns may limit the size of viral reservoirs that resist treatment in chronically infected children and adults.

At some centers in Canada, newborns exposed to HIV routinely receive triple cART to prevent HIV infection. A Canadian team examined health records of 136 children who began triple cART within 72 hours of birth [1]. They determined how many children became infected with HIV despite cART and how many had a sustained virologic response to cART, defined as continued absence of detectable HIV RNA on a standard assay after reaching a viral load below 50 copies. In this subset of infants, the investigators analyzed HIV serology, HIV-specific cell-mediated responses, HLA genotyping, ultrasensitive viral load, cell-associated HIV DNA and RNA, and replication-competent HIV in peripheral blood.

All 136 newborns started zidovudine/lamivudine, 73 of them with nelfinavir, 56 with nevirapine, and 7 with lopinavir/ritonavir. Twelve of these 136 infants (8.8%) became infected with HIV despite prompt cART. Six of these 12 infants never achieved consistent viral suppression because of poor antiretroviral adherence. Two children reached an undetectable viral load and maintained it for 2 to 3 years, but poor adherence led to rebounding viremia. The remaining 4 children sustained virologic suppression for 2 to 7 years with continuing cART. These 4 children, now 3 to 7.5 years old, all continued their original regimen: zidovudine, lamivudine, and nevirapine.

All four children had a negative ELISA test for HIV antibody, all four had a plasma viral load below 1.5 copies/mL, and none had HIV-specific T-cell responses to gag or nef. Cell-associated proviral HIV DNA lay below a detection limit of 2.6 copies/ug in all four children, and HIV RNA could not be detected in 5.4, 7.2, 8.0, or 8.0 million stimulated CD4 cells. But cell-associated RNA could be measured at levels of 24.9 copies, 20.0 copies, 19.5 copies, and 130 copies per 1.5 ug RNA. Quantitative coculture was not done in 1 child, revealed no signs of virus in 2 children, and detected 0.1 infectious units per million CD4 cells in 1 child.

All children tested negative for the CCR5 delta32 deletion conferring protection against infection with CCR5-using virus. HLA alleles linked to HIV control in prior research could be detected in 3 of 4 children.

A fifth child had a rapid viral rebound after cART stopped even though the reservoir size was limited. This case, the researchers observed, "demonstrates that early cART will not be effective in all patients." Along with the Mississippi case, they noted, this child's history underlines the need for better understanding of factors contributing to reservoir size and viral control.

The researchers proposed that "absence of detectable HIV DNA and absence or low levels of replication-competent virus in peripheral blood and lack of HIV-specific immune responses" in 4 children who started cART within 72 hours of birth "suggest early cART initiation can greatly reduce HIV reservoir size." They stressed, though, that genetic factors may also have played a role in viral control among these children. The team also observed that limits on the size of blood sample collection in children could have a significant impact on accurate estimation of reservoir size.

The US National Institutes of Health planned to launch a trial of early cART for infants followed by treatment interruption in sustained responders to determine whether plasma viremia would remain undetectable without treatment [5]. Rebounding virus in the Mississippi case will require trial planners to reassess their study design. Canada has begun a prospective multicenter observational study--EPIC--to assess the impact of early versus later treatment on reservoir size and HIV control in children.


Questa è una slide riassuntiva sui dati relativi ai 4 bambini. Molte altre, più dettagliate, nel post di Mascolini su Natap:





References

• 1. Brophy J, Chun TW, Samson L, et al. Impact of early initiation of combination antiretroviral therapy on measures of virus in peripheral blood of vertically HIV-1-infected children. AIDS 2014. 20th International AIDS Conference. July 20-25, 2014. Melbourne. Abstract TUAB0206LB.
  2. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. "Mississippi baby" now has detectable HIV, researchers find. NIH News. July 10, 2014. http://www.niaid.nih.gov/news/newsrelea ... byHIV.aspx
  3. Persaud D, Deveikis A, Gay H, et al. Very early combination antiretroviral therapy in perinatal HIV infection: two case studies. CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston. Abstract 75LB. http://www.natap.org/2014/CROI/croi_34.htm
  4. Persaud D, Gay H, Ziemniak C, et al. Absence of detectable HIV-1 viremia after treatment cessation in an infant. N Engl J Med. 2013;369:1828-1835. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1302976
  5. ClinicalTrials.gov. Very early intensive treatment of HIV-infected infants to achieve HIV remission. NCT02140255. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02140255

[uffa2]

I medici responsabili per la cura per la "Mississippi baby", che era stata ritenuta funzionalmente guarita dall'HIV, hanno pubblicato un aggiornamento sul suo caso in una lettera al New England Journal of Medicine.

Nella loro lettera, i medici affermano che la bambina non aveva altri fattori di rischio noti per l'HIV, come l'allattamento al seno o abusi sessuali. Confrontando il virus rilevato nella bambina con un campione prelevato da sua madre 24 mesi dopo il parto, hanno trovato che era del 99 per cento geneticamente identico. Inoltre, c'era una variabilità genetica molto scarsa nella popolazione virale della bambina -appena lo 0.1 di diversità- in linea con quello che i ricercatori si attendevano dopo che era passato così tanto tempo da quando il virus s'era replicato.
I ricercatori ritengono che la bambina sia stata infettata durante la gestazione, non durante il parto. Quindi, nonostante il fatto che il trattamento sia stato iniziato così presto dopo la nascita, c'è stato tempo sufficiente per il virus per stabilire un reservoir.

per leggere la lettera sul NEJM: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1413931
per leggere la storia su HIVandHepatitis: http://www.hivandhepatitis.com/hiv-trea ... red-of-hiv

[Dora]

#CROI2020 - REMISSIONE SOSTENUTA IN UN BAMBINO DI 4 ANNI TRATTATO A POCHE ORE DALLA NASCITA

Quattro anni fa - racconta Sony Salzman su TheBodyPro - un bimbo fu partorito da una donna cui l'HIV era stato diagnosticato 6 anni prima, ma non aveva ricevuto nessuna terapia.
Al momento del parto la donna aveva una viremia di 14.400 copie/mL e un livello di CD4 pari al 27% dei linfociti T.

Le Linee Guida statunitensi che sono state approvate nel Dicembre 2019 prevedono che un neonato nato in simili circostanze riceva una "terapia empirica contro HIV", cioè un regime di cART basato su tre farmaci che funzioni come trattamento preliminare per chi si presume possa essere positivo, ma che fornisce anche il beneficio di agire eventualmente come profilassi per chi non dovesse mai sieroconvertire.

Nel caso di questo bambino, fu messo in terapia a 33 ore dalla nascita. Purtroppo, per non meglio precisati "problemi tecnici", i campioni di sangue prelevati il primo e il secondo giorno di vita del bimbo non furono valutati per HIV. Tuttavia, due settimane dopo la nascita nel sangue del bimbo si potè confermare la presenza del DNA di HIV. E test successivi sui vecchi campioni confermarono che c'era in effetti presenza di DNA virale anche al momento della nascita.
Dopo un anno di terapia, la madre decise di sua iniziativa di sospendere la cART al bambino.
Pochi mesi dopo, il test anticorpale risultò negativo e tale è rimasto fino ad oggi.
Nei successivi tre anni, la viremia è sempre risultata irrilevabile, anche se misurata con test più sofisticati di quelli utilizzati nella pratica corrente. Né è stato possibile rilevare acidi nucleici.
Il bambino continua e continuerà ad essere monitorato.

Poiché questo caso è molto simile a quello della Mississippy Baby, nessuno si azzarda a dire che il bimbo è guarito e la viremia non avrà mai un rebound. Resta però il fatto che mettere un bimbo nato in simili circostanze immediatamente in terapia offre una speranza. Con buona pace del fantasma della Mississippi Baby.



Abstract: 347LB - SUSTAINED REMISSION IN A 4-YEAR-OLD HIV-INFECTED CHILD TREATED IN FIRST YEAR OF LIFE

[Dora]

Comunicato stampa degli NIH dopo la presentazione al CROI dei risultati dello studio IMPAACT P1115, che costruisce sull'esperienza della Mississippi Baby di cui si parla in questo thread:

Children surpass a year of HIV remission after treatment pause

Four children have remained free of detectable HIV for more than one year after their antiretroviral therapy (ART) was paused to see if they could achieve HIV remission, according to a presentation today at the 2024 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Denver. The children, who acquired HIV before birth, were enrolled in a clinical trial funded by the National Institutes of Health in which an ART regimen was started within 48 hours of birth and then closely monitored for drug safety and HIV viral suppression. The outcomes reported today follow planned ART interruptions once the children met predefined virological and immunological criteria.

“These findings are clear evidence that very early treatment enables unique features of the neonatal immune system to limit HIV reservoir development, which increases the prospect of HIV remission,” said NIAID Director Jeanne Marrazzo, M.D., M.P.H. “The promising signals from this study are a beacon for future HIV remission science and underscore the indispensable roles of the global network of clinicians and study staff who implement pediatric HIV research with the utmost care.”

Advances in ART have significantly reduced perinatal HIV transmission, when a child acquires HIV while in the uterus, during birth, or through consumption of milk from a lactating person. If transmission does occur, children must take lifelong ART to control replication of the virus and protect their immune systems from life-threatening complications. Typically, interruption in treatment will lead to rapid resumption of HIV replication and detectable virus in the blood within weeks. However, in 2013, a case report described an infant born with HIV in Mississippi who initiated treatment at 30 hours of life, was taken off their ART at 18 months of age and remained in remission with no evidence of detectable HIV for 27 months.

Building on the observation that very early ART initiation may limit HIV’s ability to establish reservoirs of dormant virus in infants researchers began an early-stage proof-of-concept study of very early ART in infants conducted in Brazil, Haiti, Kenya, Malawi, South Africa, Tanzania, Thailand, Uganda, the United States, Zambia, and Zimbabwe. Previous publications from the clinical study showed that ART initiated within hours of birth was safe and effective at achieving and maintaining HIV suppression. A small subset of children achieved sustained HIV suppression and met other predefined study criteria for interrupting ART. These criteria include a durable absence of HIV replication from 48 weeks of ART initiation onward, no detectable antibodies near the time of ART interruption, and having a CD4+ T-cell count (the main immune cell target of HIV) similar to those of a child without HIV. Children who met these criteria, were older than 2 years and had stopped consuming human milk were eligible to interrupt ART.

Data presented at CROI summarized the experience of six children, all aged 5 years, who were eligible for ART interruption with close health and safety monitoring. Four of the six children experienced HIV remission, defined as the absence of replicating virus for at least 48 weeks off ART. One of them experienced remission for 80 weeks, but then their HIV rebounded to detectable levels. Three others have been and remain in remission for 48, 52 and 64 weeks, respectively. However, two children did not experience remission, and their HIV became detectable within three and eight weeks after ART interruption, respectively. The two children whose HIV returned at eight and 80 weeks experienced mild acute retroviral syndrome (ARS) with symptoms including headache, fever, rash, swollen lymph nodes, tonsillitis, diarrhea, nausea and vomiting. One child had markedly low white blood cells, which are a type of immune cell. Both the ARS and white blood deficiency resolved either prior to or soon after restarting ART. The three children who experienced viral rebound resumed HIV suppression within six, eight and 20 weeks of restarting ART.

“This is the first study to rigorously replicate and expand upon the outcomes observed in the Mississippi case report,” said lead study virologist Deborah Persaud, M.D., professor of pediatrics at the Johns Hopkins University School of Medicine, and director of the Division of Pediatric Infectious Diseases at Johns Hopkins Children's Center, Baltimore. “These results are groundbreaking for HIV remission and cure research, and they also point to the necessity of immediate neonatal testing and treatment initiation in health care settings for all infants potentially exposed to HIV in utero.”

The latest findings show that very early ART initiation has varying but favorable outcomes on control of HIV. While ARS was generally mild and resolved in both cases, the authors cautioned that close monitoring for this potential event is needed in ongoing and future HIV remission research involving ART interruption. The children participating in this study took ART regimens with medicines that have been part of standard first-line therapy for decades. Further research is planned or underway to understand how these observations could differ in children receiving newer, more potent generations of antiretroviral drugs, and to identify biomarkers to predict the likelihood of HIV remission or rebound following ART interruption. Additional studies are also needed to understand the mechanisms by which neonatal immunity and very early ART initiation limited the formation of HIV reservoirs and contributed to the remission observed in this study.

“ART shifted the HIV care paradigm, but treatment is a long road, especially for children as lifetime HIV survivors” said Adeodata Kekitiinwa, MBChB, MMed, emeritus clinical associate professor in the Department of Pediatrics at Baylor College of Medicine, study investigator of record and clinical research site leader in Kampala, Uganda. “This trial takes us a step closer to realizing another paradigm shift in which our approach to ART could be so effective that it might be used for a season of life, rather than its entirety.”

This ongoing research is being conducted by the International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) Network, which is funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), part of the National Institutes of Health, with co-funding from the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), and the National Institute of Mental Health (NIMH).[...]

Reference
Persaud et al. ART-Free HIV-1 Remission in Very Early Treated Children: Results from IMPAACT P1115. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections in Denver, Colorado. Wednesday, March 6, 2024.