Interferone-A per cura funzionale e perfino sterilizzante?

[Dora]

La prima risposta sarebbe "ma accidenti, cose semplici, mai?".
Poi però m'è venuto in mente che l'ipotesi patogenetica della Sclerosi Multipla è quella di una patologia autoimmune in cui le cellule T liberano citochine infiammatorie... e gli interferoni sono usati proprio come immunomodulanti (ossia soppressori a bassa intensità).
Ancora: "ma accidenti, cose semplici, mai?"

Non sotto questo cielo.

D'altra parte, che l'IFN, oltre ad avere fantastiche proprietà antivirali, sia immunosoppressivo lo sanno bene tutte le persone con co-infezione HIV/HCV, che devono stare a bilanciare il numero dei CD4 con la necessità di liberarsi dall'HCV.
Queste due nuove ricerche, però, ci dicono qualcosa in più. Ci dicono che se si trova il modo di fermare la produzione di INF durante la fase cronica di un'infezione, magari il sistema immunitario riesce a combattere meglio il virus da solo.

[nordsud]

Se siamo abituati a pensare che più IFN-1 c’è, meglio è perché meglio si combatte l’infezione, beh … questa ricerca ci dice che – bloccando la produzione di interferone mediante un anticorpo monoclonale – si ha un crollo della produzione di IL-10 e di PD-L1, si evita una tempesta di citochine (cioè una produzione incontrollata di citochine, con connessa immuno-attivazione) e si preserva la struttura del tessuto linfoide. E sul lungo periodo questo è un gran bene, perché si evita l’esaurimento dei linfociti T, si ha una ripresa della risposta immune antivirale e si eradica l’infezione.

Non proprio un risultato disprezzabile, anche se in contrasto con la visione del meraviglioso mondo degli interferoni che avevamo fino ad ora.

Se viene confermato quanto sopra si potrebbe sostenere che 50 anni di studio sono stati buttati via.. ma no dai.. l'esperienza è una sommatoria di sberle in faccia assolutamente necessarie (peccato che abbiamo scambiato le sberle per carezze fino adesso.)
Assolutamente sconvolgente questa scoperta che se confermata farà cambiare tutti i paradigmi.

[mariolinoa]

bè ieri in una visita per il fegato mi hanno detto che un virus ne può controllare altri ...e questo può indurre la soppressione di replicazione e la stabilità clinica.

[skydrake]

bè ieri in una visita per il fegato mi hanno detto che un virus ne può controllare altri ...e questo può indurre la soppressione di replicazione e la stabilità clinica.

L'HIV-1 é parzialmente inibito dall'HIV-2 (quindi tanti tanti vantaggi non ce ne sono), dall'HTLV-1 (il leukemia virus, quindi dalla padella alla brace) e dall'GBV-C (hepatitis G virus). Quest'ultimo invece sarebbe molto interessante perché poi tanti danni non ne fa. Ma sono 9-10 anni che lo stanno studiando senza cavare un ragno dal buco. Della serie: sotto questo cielo le cose non sono mai semplici.

[mariolinoa]

bè ieri in una visita per il fegato mi hanno detto che un virus ne può controllare altri ...e questo può indurre la soppressione di replicazione e la stabilità clinica.

L'HIV-1 é parzialmente inibito dall'HIV-2 (quindi tanti tanti vantaggi non ce ne sono), dall'HTLV-1 (il leukemia virus, quindi dalla padella alla brace) e dall'GBV-C (hepatitis G virus). Quest'ultimo invece sarebbe molto interessante perché poi tanti danni non ne fa. Ma sono 9-10 anni che lo stanno studiando senza cavare un ragno dal buco. Della serie: sotto questo cielo le cose non sono mai semplici.

no sky ..stavo parlando delle interazioni tra i vari virus di epatite b c e delta...e mi sembrava similmente illogico e divertente.

[Dora]

stavo parlando delle interazioni tra i vari virus di epatite b c e delta...e mi sembrava similmente illogico e divertente.

Mi sembra che mettano in atto la stessa logica di diverse specie di predatori in un unico ecosistema: tentano di creare un equilibrio.

Comunque, tornando agli interferoni, mi chiedo quanto ci voglia - con le migliaia di persone che ogni momento cominciano una terapia a base di interferone contro qualche virus - a impostare un bel trial in cui si indaghino pochi ma chiari marker di infiammazione, di attivazione immunitaria e di esaurimento dei linfociti T prima, durante e dopo la terapia.
E poi non sarà così complicato impostare un trial in cui l'IFN prodotto naturalmente viene bloccato e si vede se il sistema immunitario ha ragione da solo del virus, no? O questi anticorpi monoclonali sono ancora troppo tossici?
Perché ha ragione Nordsud, secondo me: sembra che la scoperta di questo meccanismo sia molto importante, ma ce l'hanno fatto vedere nei topi. Sono modelli meravigliosi, sempre più sofisticati. Ma sono pur sempre topi a fronte di milioni di esseri umani che vengono trattati (sovente con successo, ma a un prezzo molto caro) con IFN.
Se invece di aggiungerlo da fuori bastasse abolire per un po' quello che si produce, sarebbe un successo enorme, mi pare.

[Dora]

Arriva da Harvard una autorevole conferma indipendente allo studio di Montaner che ha dato inizio a questo thread.
Mathias Lichterfeld e il suo gruppo di lavoro al Massachusetts General Hospital di Boston hanno pubblicato ieri su JID un report - Hepatitis C therapy with Interferon-α and Ribavirin reduces CD4 T cell-associated HIV-1 DNA in HIV-1/HCV co-infected patients - in cui vengono confermati i risultati di Montaner sulla riduzione della viremia residua in persone in ART cui viene somministrato interferone.

A Boston devono avere letto quello che scrivevamo in questo thread e aver raccolto il suggerimento: hanno infatti studiato 12 pazienti con coinfezione HIV-HCV in ART soppressiva da almeno un anno e che hanno affrontato la terapia standard contro l’HCV (IFN-α/RBV) e sono andati a misurarne gli effetti sul reservoir dell’HIV nei CD4. Mentre si sapeva che la somministrazione di IFN-α in persone non in terapia antiretrovirale riesce a ridurre di 5-10 volte la viremia dell’HIV, e mentre gli studi in vitro fatti dallo stesso Lichterfeld e dal suo gruppo non sono riusciti a dimostrare che dosi farmacologiche di IFN-α siano in grado di riattivare l’HIV latente (un disastro, l’interferone, rispetto al panobinostat!), in vivo si è osservata invece tutta un’altra storia: una sostenuta diminuzione dell’HIV DNA nei CD4.

Senza entrare troppo nei dettagli, queste sono le caratteristiche dei pazienti:



I cambiamenti nell’HIV DNA nei CD4 sono stati valutati in un intervallo di tempo che va da subito prima del trattamento con IFN-α/RBV (mediana 51 settimane, range 26-71) a dopo la fine del trattamento (mediana 35,5 settimane, range 21-84).
Mentre i livelli di HIV DNA sono rimasti sostanzialmente stabili nel periodo precedente la terapia anti-HCV, si è avuta una diminuzione - statisticamente significativa – di circa 2 volte del DNA virale totale e integrato associato ai CD4 durante la somministrazione di IFN-α/RBV. Questa diminuzione del reservoir dei CD4 si è mantenuta quando la terapia con IFN-α/RBV è stata interrotta, ma non si sono viste ulteriori diminuzioni dell’HIV DNA.
Si è vista una grande variabilità nell’entità di queste diminuzioni fra i 12 pazienti, ma nessuna correlazione con la durata del trattamento contro l’HCV, né con la durata della ART prima della sperimentazione, e neppure con il successo della terapia contro l’HCV.
Si è osservata invece una tendenza a una riduzione inversa fra la riduzione dell’HIV DNA nei CD4 e la diminuzione del numero assoluto dei CD4 durante la terapia con IFN-α/RBV, cioè si sono viste maggiori diminuzioni del reservoir dell’HIV nei pazienti che non hanno sviluppato una seria linfopenia durante il trattamento.

La conclusione è dunque che la somministrazione della terapia standard contro l’HCV abbia causato una moderata ma significativa diminuzione del reservoir dell’HIV nei CD4.

Lichterfeld e colleghi hanno cercato di capire quale sia il meccanismo che ha portato a questo risultato, tenendo conto che in vitro l’interferone al virus latente non ha fatto neanche il solletico, e ipotizzano che la riduzione del reservoir misurata in vivo non dipenda né da effetti diretti dell’interferone (o di interferone + ribavirina) sulla trascrizione dei geni dell’HIV, né dalla riattivazione del virus dalla latenza.

Il meccanismo attraverso il quale l’interferone ha portato a una diminuzione del DNA dell’HIV nei CD4 resta dunque ancora da scoprire. È possibile che si tratti di una qualche non specifica tossicità del trattamento a livello dei linfociti. Ma Lichterfeld ritiene più verosimile che i risultati della sua ricerca indichino che durante il trattamento con IFN-α/RBV i CD4 infettati dall’HIV diminuiscano di più di quelli sani – cioè che si verifichi un qualche grado di attività farmacologica selettiva dell’interferone ai danni dei CD4 infetti.

L’articolo si conclude in modo prevedibile: abbiamo visto che il trattamento con IFN-α può aumentare il tasso di morte delle cellule in cui la riattivazione dell’HIV si verifica in modo naturale. Dobbiamo dunque studiare meglio i meccanismi sottostanti alla riduzione di HIV DNA durante la terapia contro l’HCV, perché questo potrebbe permetterci di impostare delle strategie cliniche migliori contro i reservoir di HIV che persistono nonostante la ART.

[Dora]

Comunicato stampa del Wistar Institute:

• Ora che un secondo laboratorio [quello della Harvard University] ha confermato che l'interferone-α può aiutare a stimolare il sistema immunitario a controllare l'HIV e inibire la replicazione virale, è verosimile che l'immunoterapia con interferone riceverà grande interesse nel campo della ricerca sull'HIV. (...)
  
  Montaner dirigerà il suo secondo trial clinico sull'interferone-α la primavera prossima.

[Dora]

Comunicato stampa del Wistar Institute:

• Ora che un secondo laboratorio [quello della Harvard University] ha confermato che l'interferone-α può aiutare a stimolare il sistema immunitario a controllare l'HIV e inibire la replicazione virale, è verosimile che l'immunoterapia con interferone riceverà grande interesse nel campo della ricerca sull'HIV. (...)
  
  Montaner dirigerà il suo secondo trial clinico sull'interferone-α la primavera prossima.

Il "grande interesse" è stato subito quantificato: un finanziamento di 6,2 milioni di dollari da parte del Wistar Institute di Philadelphia e degli NIH a Luis Montaner, direttore del Laboratorio di Immunopatogenesi dell'HIV-1, per condurre, insieme alla University of Pennsylvania, alla University of California e alla Merck, un trial clinico randomizzato per "prosciugare il reservoir virale" con ART + interferone-α. Il più grande trial per trovare una cura che sia stato fatto finora - dice il comunicato stampa - dovrà dare una risposta conclusiva sull'efficacia di questa strategia.
A differenza dello studio pilota, che aveva dimostrato una notevole diminuzione delle viremie in circa la metà dei 20 pazienti trattati, la sperimentazione ora in partenza consiste di tre gruppi di pazienti, in tutto 54 persone: i volontari di un braccio saranno trattati con la sola ART, quelli del secondo e del terzo aggiungeranno l'interferone e in uno dei due bracci si farà poi una sospensione degli antiretrovirali di 4 settimane per vedere se il sistema immunitario sarà stato abbastanza rafforzato dall'interferone per distruggere da solo l'HIV che comincerà di nuovo a replicarsi. Verranno inoltre misurate e messe a confronto le dimensioni dei reservoir dei tre gruppi.
Test di laboratorio dovranno valutare quanto rapidamente l'HIV ha un rebound alla sospensione della ART, la quantità di DNA virale integrato nei CD4 e la quantità di virus latente nei reservoir. Si cercherà infine di capire i meccanismi secondo i quali il sistema immunitario risponde all'immunoterapia.

Il professor Jay Kostman, della U Penn, che farà da supervisore della sperimentazione, dice che si attendono una diminuzione della quantità totale di HIV persistente nelle cellule e che l'obiettivo dello studio è anche capire se questa immunoterapia possa avere una valenza clinica, se sia pratica, sicura ed efficace.






Fonte: Wistar to Launch Largest Randomized Trial Aiming for an HIV Cure by Diminishing Viral Reservoir Beyond Current Therapies

[uffa2]

sei mesi di trattamento... a trovare 54 candidati non ci metteranno mica tanto, dovremmo sapere qualcosa "a breve", forse entro la primavera 2015...