Sono uomini e non scimmie.
Hanno preso per qualche tempo una terapia antiretrovirale "normale" e non "ipersupermega", per di più senza "additivi" tipo auranofin, citochine o cose varie, e l’hanno iniziata durante la fase cronica dell'infezione, non in fase acuta come i pazienti francesi della coorte VISCONTI.
Sto parlando dei "secondary controllers" (SC, o "post-treatment controllers", PTC): persone che hanno manifestato una normale progressione della malattia, sono state trattate per un certo numero di anni con terapie antiretrovirali standard e, dopo una sospensione della ART, hanno inaspettatamente mantenuto viremia irrilevabile (< 50 copie/mL) per almeno 6 mesi e anche in seguito hanno da sole controllato la viremia, mantenendola al di sotto delle 1000 copie/mL.
Leggendo un recente post di Richard Jefferys – Posttreatment Control of HIV Replication and Prospects for a Functional Cure – ho deciso di iniziare un thread su questi pochi fortunati perché, mentre gli "elite controllers" vengono studiati da chi cerca un vaccino preventivo, capire il segreto (o i segreti, ché potrebbero essere più d’uno e molto potrebbe dipendere da una sinergia, magari casuale, di diversi fattori sia virali, sia dell’ospite) dei "secondary controllers" potrebbe essere molto utile nella ricerca di un vaccino terapeutico per una cura funzionale.
Infatti, il lavoro di cui parlerò qui è un articolo dell'università di Anversa uscito su PLoS ONE dello scorso maggio, in cui si analizza il caso di quattro persone con HIV, che hanno iniziato la ART durante la fase cronica e, dopo avere sospeso ogni trattamento, sono state in grado di controllare da sole la replicazione del virus, mantenendo livelli di HIV RNA irrilevabili per più di 6 mesi: Immune and Viral Correlates of “Secondary Viral Control” after Treatment Interruption in Chronically HIV-1 Infected Patients.
Ma questi stessi ricercatori – Guido Vanham ed Ellen Van Gulk - hanno appena pubblicato su Retrovirology una review dedicata proprio alle diverse immunoterapie e al loro possibile ruolo in una cura funzionale e una parte rilevante di questa review è naturalmente occupata dai vaccini terapeutici : Can immunotherapy be useful as a “functional cure” for infection with Human Immunodeficiency Virus-1? (loro, in particolare, studiano il modo di trasportare antigeni anti-HIV alle cellule dendritiche, usando come vettore l’RNA messaggero).
La considerazione da cui partono Vanham, Van Gulk e colleghi è che non è ancora chiaro quali siano le caratteristiche funzionali delle risposte dei linfociti T che hanno un ruolo nel controllo della replicazione dell’HIV e quindi nel ritardare la progressione della malattia. Ed è per questo che è importante studiare i "secondary controllers", perché l’obiettivo dell’immunoterapia è proprio quello di indurre uno stato di “controllo secondario”, che permetta di sospendere la ART per periodi prolungati.
I ricercatori belgi hanno dunque individuato 4 SC e li hanno confrontati con altri 4 gruppi di persone con HIV in fase cronica da almeno 3 anni:
- • “secondary non controllers” (SNC), persone che hanno avuto un rapido rebound della viremia dopo la sospensione dei farmaci (> 10.000 copie/mL a 3 mesi dalla sospensione della ART);
• “HAART”, pazienti stabilmente in terapia antiretrovirale con viremia soppressa;
• “therapy naive progressors” (TN), persone che non avevano ancora assunto la ART, ma in cui la viremia era maggiore di 10.000 copie/mL;
• “elite controllers” (EC), persone che mantenevano la viremia a livelli irrilevabili da almeno 3 anni senza avere mai preso antiretrovirali.
- • analizzato alcuni fattori genetici dei pazienti (alleli HLA-B, polimorfismo del CCR5);
• quantificato i livelli di marker virali intracellulari (DNA provirale – prDNA; unspliced RNA, RNA disgiunto - usRNA; multispliced RNA, RNA multi-giunto – msRNA [vedere “splicing” dell’RNA]: l’espressione dell’usRNA e dell’msRNA è connessa all’infezione produttiva, mentre la quantità di DNA provirale riflette la dimensione del reservoir di cellule latentemente infette);
• provato a coltivare il virus ex vivo, isolato dai CD4 dei pazienti;
• studiato in vitro la cinetica di replicazione di questi virus;
• analizzato diversi aspetti delle funzioni dei CD4 e dei CD8 HIV-specifici (ampiezza, abbondanza, avidità e polifunzionalità, così come risposte proliferative);
• indagato gli anticorpi neutralizzanti.
- 1. Avevano livelli molto bassi di HIV usRNA: si tratta di un marker del “reservoir virale attivo”, cioè delle cellule in cui avviene una trascrizione attiva dell’RNA del virus e probabilmente anche una produzione di antigeni virali. Quando viene misurato in persone in ART con viremia irrilevabile, questo marker è fortemente predittivo dei risultati della terapia; quando invece viene misurato in persone che non prendono ARV, ma hanno livelli stabili di HIV RNA nel sangue, si vede che cresce in modo significativo nel tempo. In questo studio, la maggior parte delle persone capaci di controllare spontaneamente la viremia – fossero esse “elite” o “secondary controllers” – avevano livelli irrilevabili di usRNA e uno degli “elite controllers” che invece aveva livelli rilevabili, ha perso lo status di elite nel giro di breve tempo. Da questo gli autori dell’articolo hanno dedotto che IL CONTROLLO SECONDARIO DELLA REPLICAZIONE VIRALE SI ASSOCIA ALL’ASSENZA, O COMUNQUE A UN NUMERO MOLTO BASSO, DI CELLULE IN CUI VENGONO PRODOTTI RNA E PROTEINE VIRALI (invece, il DNA provirale può essere presente). NE SEGUE CHE UN CONTROLLO “NATURALE” DELL’HIV – IN QUANTO OPPOSTO A QUELLO MEDIATO DALLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE, CHE IMPEDISCE L’INFEZIONE DI NUOVE CELLULE, MA NON LA TRASCRIZIONE DELL’RNA VIRALE E LA PRODUZIONE DI PROTEINE ALL’INTERNO DI CELLULE GIÀ INFETTE – PUÒ ESSERE ESERCITATO SOPRATTUTTO GRAZIE A MECCANISMI IMMUNITARI DELL’OSPITE, CHE ELIMINANO LE CELLULE CHE ESPRIMONO ANTIGENI VIRALI (IL “RESERVOIR ATTIVO DELL’HIV”), CON CIÒ FORSE SPIEGANDO PERCHÉ QUESTO TIPO DI RESERVOIR È COSÌ RIDOTTO IN CHI CONTROLLA NATURALMENTE IL VIRUS.
2. Il virus dei “secondary controllers”, una volta estratto dai CD4, era difficile da coltivare, perché mostrava scarsa capacità di replicazione, e in 3 pazienti su 4 aveva una fitness più bassa.
3. I linfociti T dei “secondary controllers” avevano una proliferazione relativamente elevata in risposta a stimolazione con peptidi di Gag e Pol. Questo fa pensare che una capacità proliferativa HIV-specifica dei linfociti T – assente non solo nei pazienti viremici (sia TN, sia SNC), ma anche nei pazienti in ART con viremia soppressa da molto tempo - possa svolgere un ruolo nel controllo della replicazione del virus.
Vanham, Van Gulk e colleghi non sono invece riusciti a confermare nessuna correlazione fra lo status di SC ed EC né con gli alleli tradizionalmente considerati favorevoli, né con le diverse funzioni dei linfociti T che in altri studi si erano viste associate al controllo virale. I ricercatori ammettono però che il loro studio presenta dei limiti, per esempio la ridotta dimensione del campione di pazienti e che questo potrebbe spiegare la mancata conferma di correlazioni che sono state provate in passato nel caso degli "elite controllers".